Cancro do pâncreas: mitocôndrias fantasma, Mic60 e TLR3 revelam um novo alvo

Quando a central energética de uma célula avaria, a regra é simples: a célula elimina-a. É a manutenção básica - mitocôndrias danificadas são sinalizadas, recicladas e substituídas.

Nos tumores do pâncreas, porém, isso não acontece. As células ficam cheias de mitocôndrias amarrotadas e disfuncionais que, em circunstâncias normais, já teriam sido removidas há muito tempo.

Os cientistas observavam este fenómeno há anos, sem conseguirem justificar por que motivo o cancro preservava tanto “equipamento” estragado. Um estudo recente esclareceu finalmente a razão - e a explicação é mais estranha do que se imaginava.

Um cancro obstinado

O cancro do pâncreas mata a maioria dos doentes no prazo de um ano após o diagnóstico. A quimioterapia padrão apenas abranda a doença de forma modesta, e muitos casos já se disseminaram antes de surgirem sintomas.

Durante décadas, investigadores vasculharam a biologia deste cancro à procura de um ponto fraco que os fármacos pudessem explorar.

Revisões anteriores sobre resistência ao tratamento acabam repetidamente no mesmo impasse: as células tumorais ajustam-se, “vasculham” recursos e continuam a crescer.

Essa capacidade de resistência empurrou os cientistas para mais perto do interior celular, à procura de uma dependência interna que a doença não conseguisse contornar com facilidade.

A resposta mais recente veio de um lugar improvável: a própria maquinaria energética danificada da célula.

Fábricas de energia avariadas

As células saudáveis dependem das mitocôndrias. Estas estruturas minúsculas extraem energia dos nutrientes e distribuem-na pelo resto da célula. Sem mitocôndrias funcionais, a célula fica sem “combustível”.

As células do cancro do pâncreas também as têm, mas, dentro dos tumores, muitas parecem lesionadas: membranas internas enrugadas e uma arquitectura desorganizada.

Os cientistas chamam-lhes mitocôndrias fantasma, porque permanecem muito depois do momento em que a célula as deveria ter degradado e reciclado.

Durante anos, estes organelos “fantasma” apareceram em amostras tumorais e levantaram a mesma dúvida: porque haveria um cancro de crescimento rápido de suportar o custo de os manter? O que estaria a ganhar com isso?

Um andaime que cede

Dario Altieri, M.D., presidente e CEO do Wistar Institute, tem desmontado este enigma há vários anos. Em colaboração com colegas do Helen F. Graham Cancer Center & Research Institute, da ChristianaCare, a equipa seguiu a pista até uma proteína específica.

Essa proteína é a Mic60 - um “andaime” que mantém a membrana interna mitocondrial na sua forma fortemente dobrada. É precisamente esta arquitectura que permite uma produção eficiente de energia.

Quando a Mic60 diminui, as dobras colapsam e a membrana começa a perder integridade. Em amostras tumorais pancreáticas de doentes, a Mic60 estava significativamente reduzida quando comparada com tecido pancreático saudável.

Confundido com um vírus

No interior das mitocôndrias danificadas, a célula estava a produzir discretamente RNA de dupla cadeia. Este tipo de molécula é típico de uma invasão viral - funciona como um sinal de alarme de infecção.

Mitocôndrias saudáveis mantêm esse RNA isolado por detrás da membrana interna. Com o colapso associado à Mic60, o “selo” falha e o RNA escapa para o interior da célula.

A partir daí, o sistema de defesa celular reage. Dois sensores, TLR3 e RIG-I, detectam o RNA libertado e accionam um alerta imunitário.

Trabalhos anteriores já tinham descrito respostas deste tipo a mitocôndrias danificadas - mas não no contexto do cancro, e não como um sinal produzido pelo próprio tumor para sustentar o seu crescimento.

“Sabia-se que as mitocôndrias podiam libertar RNA de dupla cadeia e gerar inflamação, mas não no cancro, e não como um motor do cancro”, disse Altieri.

Inflamação como combustível

Numa célula comum, a inflamação funciona como aviso - uma forma de a célula “gritar” que algo está errado. Nas células do cancro do pâncreas, esse aviso transformou-se em combustível.

Os dados sugerem que as células tumorais passam a depender desse sinal inflamatório, usando-o para impulsionar o crescimento do tumor e para sustentar um metabolismo assente num estado de stress constante.

Quando esse sinal foi interrompido, as células cancerígenas morreram. Já as células saudáveis, com Mic60 preservada e mitocôndrias silenciosas, não precisavam desse mecanismo e não foram afectadas.

“Para os doentes com cancro do pâncreas, as opções continuam a ser demasiado limitadas e o prognóstico, demasiadas vezes, devastador”, afirmou o co-autor Nicholas Petrelli, M.D.

“O que torna esta descoberta tão entusiasmante é que nos aponta uma vulnerabilidade real do próprio cancro - uma vulnerabilidade que poderemos conseguir explorar terapeuticamente”, disse Petrelli.

Bloquear o alarme

A equipa avaliou compostos capazes de bloquear o sensor TLR3 e um parceiro de sinalização relacionado chamado TRAF6.

Em cultura de laboratório, as células de cancro do pâncreas morreram. As células saudáveis próximas mantiveram-se vivas - uma selectividade pouco comum para um fármaco oncológico.

Em ratinhos com tumores pancreáticos, o tratamento travou o crescimento tumoral sem toxicidade evidente. A dependência do cancro da sua própria inflamação acabou por se tornar o seu ponto fraco.

Altieri sublinhou que os resultados não eram o que a equipa esperava.

“A ideia de que a redução de uma proteína estrutural poderia ter um papel em mitocôndrias danificadas se tornarem centros de sinalização de resposta ao stress, o que se traduziria numa resposta inflamatória muito potente - isso foi totalmente inesperado”, disse. “Não fazíamos ideia de que isto era uma possibilidade.”

Um alvo real

Antes deste estudo, ninguém tinha reunido, numa única cadeia, mitocôndrias danificadas, RNA libertado e a inflamação gerada pelo próprio cancro.

A ligação foi observada em amostras tumorais de doentes e mostrou-se susceptível de ser interrompida com um tratamento farmacológico dirigido em modelos animais.

Como já existem fármacos dirigidos a TLR3 e TRAF6 para outras patologias, a passagem para estudos em humanos poderá ser mais rápida.

O mesmo circuito defeituoso poderá estar a alimentar outros tumores com mitocôndrias fantasma, uma vez que a lesão proteica subjacente parece ocorrer também em cancros para além do pâncreas.

A investigação em cancro do pâncreas passa, assim, a ter um alvo concreto e um caminho claro para seguir.