A tuberculose tem acompanhado a humanidade há milénios e, apesar dos avanços médicos que hoje permitem preveni-la e tratá-la, esta antiga doença bacteriana continua a provocar, todos os anos, mais mortes humanas do que qualquer outro agente patogénico infeccioso.
Num novo estudo, uma equipa de investigadores apresenta um dispositivo concebido para tornar mais claras as etapas iniciais da TB, incluindo um atraso invulgar que frequentemente antecede o aparecimento de sintomas.
O modelo poderá ainda ajudar a perceber de que forma variações genéticas nos doentes conduzem a efeitos distintos da tuberculose, com implicações potencialmente amplas para a medicina personalizada.
Porque a TB demora tanto a dar sinais
Cerca de um quarto da nossa espécie está infetado com bactérias da TB e, embora apenas uma parte dessas pessoas venha a adoecer, isso traduz-se, ainda assim, em mais de 10 milhões de novos casos - e mais de 1 milhão de mortes - por ano, em todo o mundo.
A TB evolui lentamente, e os sintomas demoram muitas vezes meses a surgir. Para compreender melhor esta “janela” de atraso, os autores centraram-se nos pequenos sacos de ar dos pulmões, os alvéolos pulmonares, onde ocorrem confrontos decisivos entre células do sistema imunitário e bactérias.
"Os sacos de ar nos pulmões são uma primeira barreira crítica contra infeções em humanos, mas tradicionalmente temos olhado para eles em animais como ratos", afirma o coautor Max Gutierrez, que lidera o Laboratório de Interações Hospedeiro-Patogénio na Tuberculose, no Instituto Francis Crick.
"Estes estudos são fundamentais para a nossa compreensão, mas animais e humanos têm diferenças na composição das células imunitárias e na progressão da doença, o que tem despertado interesse por tecnologias alternativas", acrescenta Gutierrez.
Da experimentação animal ao “órgão-em-chip”: o chip de pulmão para TB
Uma destas alternativas é a emergente tecnologia de “órgão-em-chip”, que permite aos cientistas simular um órgão humano completo num microchip microfluídico de cultura celular, constituindo uma opção aos modelos animais.
Já existem alguns sistemas de “pulmão-em-chip”, mas as limitações desses modelos levaram Gutierrez e os seus colegas a seguir uma via diferente.
"Até agora, os dispositivos de pulmão-em-chip foram feitos com uma mistura de células derivadas de doentes e células disponíveis comercialmente", diz Gutierrez. "Isto significa que não conseguem recriar totalmente a função pulmonar nem a progressão da doença de um único indivíduo, porque cada tipo de célula é geneticamente diferente."
Em vez disso, os investigadores desenvolveram para o estudo um novo pulmão-em-chip composto apenas por células geneticamente idênticas, obtidas a partir de uma única célula estaminal humana.
"Usámos células estaminais pluripotentes induzidas humanas, que podem virtualmente tornar-se qualquer célula do corpo, para produzir células epiteliais alveolares do tipo I e II", explica o primeiro autor Jakson Luk, bolseiro de pós-doutoramento no laboratório de Gutierrez. "Estas são cultivadas na parte superior da membrana", acrescenta. "A partir das mesmas células estaminais, também produzimos células endoteliais vasculares, que são cultivadas na parte inferior da membrana."
O período de “caixa-negra” da tuberculose e o colapso das barreiras celulares
Esta abordagem permitiu observar de forma inédita o período de “caixa-negra” da TB - isto é, o intervalo entre a infeção inicial de uma pessoa e o início dos sintomas.
"Queríamos procurar marcadores da doença que têm sido descritos em doentes na clínica e em estudos com animais", afirma Luk.
Quando os investigadores adicionaram ao chip células imunitárias chamadas macrófagos antes de introduzirem a TB, detetaram pouco depois agrupamentos de macrófagos com "núcleos necróticos" - um conjunto central de macrófagos mortos inserido num grupo maior de macrófagos vivos.
"Por fim, cinco dias após a infeção, as barreiras de células endoteliais e epiteliais colapsaram, mostrando que a função do saco de ar tinha falhado", diz Luk.
Como as diferenças genéticas podem alterar a resposta à TB: o gene ATG14
No entanto, nem todos os pulmões reagem da mesma forma à tuberculose. Por isso, a equipa procurou também perceber como diferenças genéticas podem conduzir a respostas distintas.
"Removemos o gene ATG14, que está envolvido num processo natural de degradação de células danificadas e de materiais estranhos", explica Luk.
"Os macrófagos sem este gene eram mais suscetíveis à morte celular em condições de repouso e tentavam englobar mais bactérias da TB quando infetados, confirmando o papel do gene em manter intactas as nossas defesas imunitárias", acrescenta.
Implicações para a medicina personalizada e testes de tratamentos
Será necessária mais investigação, mas Luk e os seus colegas encaram este chip como um passo importante para tratamentos mais personalizados da TB - e de outras infeções também.
"Agora poderíamos construir chips de pessoas com mutações genéticas específicas para compreender como infeções como a TB as irão afetar e testar a eficácia de tratamentos como antibióticos", diz Luk.
"O chip apoia o grande impulso para a medicina personalizada", acrescenta Gutierrez. "Pode ajudar-nos a perceber o impacto da genética em saber se um tratamento é eficaz ou não."
O estudo foi publicado na Avanços da Ciência.
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