A canábis é uma planta notavelmente versátil, capaz de “guardar” nas flores e na folhagem uma verdadeira farmacopeia. Muitos dos seus compostos surgiram ao longo de milhões de anos como defesa contra pragas ou agentes patogénicos, mas, em épocas muito mais recentes, os seres humanos descobriram-lhe outras utilidades.
Um novo estudo mergulha no passado profundo da canábis para investigar as origens evolutivas de alguns dos seus compostos bioactivos mais conhecidos - o tetrahidrocanabinol (THC), o canabidiol (CBD) e o canabicromeno (CBC).
Com recurso a uma técnica chamada reconstrução de sequências ancestrais (ASR, na sigla em inglês), investigadores da Wageningen University & Research, nos Países Baixos, conseguiram esclarecer como funcionavam enzimas já extintas que, num antepassado da canábis, davam origem a estes compostos. Além disso, “ressuscitaram” essas enzimas ancestrais para testar, em laboratório, o seu modo de funcionamento.
Embora os resultados sejam valiosos por ampliarem o conhecimento sobre a evolução, também abrem portas a aplicações concretas.
"Estas enzimas ancestrais são mais robustas e flexíveis do que as suas descendentes", explica o cientista de biossistemática Robin van Velzen, "o que as torna pontos de partida muito atractivos para novas aplicações em biotecnologia e investigação farmacêutica."
A canábis é cultivada desde a pré-história e foi usada para alimentação, têxteis, medicina e recreio. Actualmente, sabe-se que a planta consegue produzir centenas de canabinóides, terpenos, flavonóides e outros fitoquímicos - alguns com propriedades medicinais específicas ou efeitos psicoactivos.
Enzimas da canábis (cannabinoid oxidocyclases) e o papel no THC, CBD e CBC
O trabalho centra-se num grupo particular de enzimas conhecidas como oxidociclases de canabinóides, responsáveis por converter o ácido canabigerólico (CBGA) em vários outros canabinóides com efeitos bioactivos distintos. Por isso, estas enzimas têm um peso determinante no potencial terapêutico da canábis.
Apesar da sua importância evidente, as oxidociclases de canabinóides continuam pouco compreendidas. Como existe pouca clareza sobre a sua história evolutiva e sobre os seus mecanismos, os autores procuraram recuar no tempo - reconstruindo os seus antepassados já extintos - para entender melhor como surgiram e como evoluíram.
Nas plantas de canábis actuais, a produção de THC, CBD e CBC depende de três enzimas diferentes, cada uma “especializada” em gerar apenas um desses canabinóides. Contudo, segundo os autores do estudo, este funcionamento pode ter sido diferente há milhões de anos.
"Through resurrecting and characterising three ancestral cannabinoid oxidocyclases, we experimentally tested the hypothesis that CBGA metabolization emerged in a recent ancestor of cannabis," escrevem.
A ASR, orientada por sequências de ADN de plantas modernas relacionadas, permite aos cientistas reconstruírem um gene ancestral a partir de um alinhamento múltiplo de sequências, tornando possível “trazer de volta” proteínas antigas.
Aplicando esta abordagem, a equipa recriou enzimas de canábis extintas tal como existiam há milhões de anos, antes do aparecimento da canábis moderna (ou dos humanos modernos).
Ao que tudo indica, o antepassado comum das oxidociclases de canabinóides actuais conseguia produzir, em simultâneo, vários tipos de canabinóides. As enzimas especializadas num único composto só teriam surgido mais tarde, após duplicações génicas ocorridas ao longo da evolução da canábis.
Em linha com isto, os resultados sugerem que a capacidade de metabolizar CBGA apareceu num antepassado relativamente recente da canábis e que as oxidociclases iniciais eram enzimas “promíscuas”: geravam precursores de múltiplos canabinóides em vez de se dedicarem a apenas um, como acontece com as suas equivalentes modernas.
Os investigadores acrescentam ainda que as conclusões "confirm that the acquisition of cannabinoid oxidocyclase activity arose independently" tanto na família da canábis como em plantas produtoras de canabinóides distante e evolutivamente menos próximas, como os rododendros.
Comparadas com as enzimas modernas, as versões ancestrais reconstruídas mostraram ser mais fáceis de produzir em microrganismos, como células de levedura, apurou a equipa. Este detalhe é relevante tendo em conta o interesse crescente por métodos biotecnológicos - em vez de exclusivamente botânicos - para a produção de canabinóides.
"O que antes parecia evolutivamente 'inacabado' revela-se altamente útil", afirma van Velzen.
O CBC, por exemplo, é um canabinóide ao qual são atribuídas propriedades anti-inflamatórias e analgésicas, mas as plantas de canábis actuais não o produzem em grandes quantidades.
No entanto, uma das enzimas ancestrais reconstruídas neste estudo representa um “intermédio evolutivo” particularmente eficiente na produção de CBC.
"At present, there is no cannabis plant with a naturally high CBC content," diz van Velzen. "Introducing this enzyme into a cannabis plant could therefore lead to innovative medicinal varieties."
O estudo foi publicado na Plant Biotechnology Journal.
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