Cientistas estão perto de encontrar um tratamento para a doença de Huntington.

A doença de Huntington (DH) foi, durante muito tempo, considerada impossível de curar - mas investigação recente está, finalmente, a abrir uma janela real de esperança.

A DH é uma doença cerebral progressiva e hereditária que afeta o movimento, a cognição e as emoções. Em muitos casos, os médicos fazem o diagnóstico quando surgem alterações motoras evidentes, normalmente entre os 30-50 anos; a partir daí, os doentes vivem, em média, mais 15-20 anos.

A prevalência mundial da DH é de cerca de cinco por 100,000 pessoas. Embora seja menos frequente do que a doença de Alzheimer, tende a começar muito mais cedo, muitas vezes numa fase em que as pessoas ainda estão a trabalhar e a criar família.

Infelizmente, não existe cura. Ainda assim, dois novos artigos científicos - um da nossa equipa e outro de outros investigadores - indicam que esta realidade poderá estar prestes a mudar.

As causas da DH permaneceram enigmáticas durante muito tempo, desde a sua identificação no século XIX. Porém, em 1993, os investigadores descobriram que a DH resulta de expansões repetitivas de três letras de ADN (C, A e G) no gene da Huntingtin (HTT), levando à produção de uma proteína huntingtina mutante.

Este gene inclui, naturalmente, uma zona em que a sequência CAG se repete muitas vezes. Em pessoas saudáveis, o número de repetições é inferior a 35. Quando o número de repetições ultrapassa 39, desenvolve-se DH. Em regra, quanto maior for o número de repetições, mais cedo tendem a surgir os sintomas.

Além do comprimento CAG herdado, esta sequência tem tendência a continuar a expandir-se ao longo da vida em determinadas células - um fenómeno conhecido como expansão somática.

Na altura, em 1993, esta descoberta gerou enorme entusiasmo. Por um lado, tornou-se possível identificar quais os familiares, em famílias com histórico da doença, que viriam a desenvolvê-la.

Quem trabalhava então em consultas de DH também ficou muito preocupado com as implicações éticas e de saúde mental associadas a esta possibilidade. A necessidade de aconselhamento era grande, por exemplo.

Por outro lado, acreditou-se - em certa medida de forma errada - que rapidamente surgiria um tratamento.

Muitos estudos acompanharam pessoas com a expansão do gene da DH 15 anos antes do início previsto, e alguns até 25 anos antes. Ainda antes de surgirem problemas motores, foram detetadas alterações na cognição, no humor e no cérebro.

Em particular, as mudanças cerebrais começam numa região chamada estriado, que ajuda a controlar o movimento. Aí, certos neurónios (os neurónios espinhosos médios gabaérgicos) começam a morrer. À medida que a DH progride, a lesão estende-se a outras áreas, como o córtex (importante para a cognição) e a substância branca, que liga diferentes regiões cerebrais.

Finalmente, progresso na Doença de Huntington

Só recentemente surgiram resultados animadores no tratamento da DH, associados ao trabalho clínico de Sarah Tabrizi e Edward Wild, do University College London.

Embora estes dados ainda estejam a aguardar revisão por pares e publicação, os resultados foram divulgados num comunicado de imprensa da uniQure, uma empresa de biotecnologia dos EUA.

Neste ensaio, AMT-130 - uma terapia genética que diminui a produção da proteína huntingtina mutante tóxica - foi administrada a 29 doentes com DH, com idades entre 25 e 65, e com diagnóstico clínico definitivo. Os resultados indicaram um declínio cognitivo mais lento em testes neuropsicológicos padrão, sobretudo na velocidade de processamento e na capacidade de leitura.

O dado mais relevante para os médicos foi que os níveis, no líquido cefalorraquidiano, de uma proteína chamada cadeia ligeira do neurofilamento (um marcador geral de neurodegeneração) diminuíram após três anos de acompanhamento, chegando mesmo a ficar abaixo dos valores de base.

Isto sugere que a terapia pode estar a proteger ativamente as células cerebrais contra dano, em vez de apenas disfarçar sintomas. Espera-se que, no futuro, seja possível disponibilizar tratamentos seguros e eficazes em fases mais iniciais da doença.

A expectativa é que pessoas com a expansão do gene da DH venham a ter melhor cognição e regulação emocional, bem como menos sintomas motores - o que poderá aumentar a qualidade de vida e, possivelmente, prolongar a esperança de vida.

Esta perspetiva ajudou a motivar o nosso novo trabalho: uma colaboração entre a UCL e a University of Cambridge no âmbito do HD- Young Adult Study. O estudo recrutou 131 participantes: 64 com a expansão do gene da DH e 67 no grupo de controlo, muito antes do início previsto da doença - aproximadamente 24 anos.

Recolhemos informação detalhada sobre cognição, humor e comportamento, juntamente com exames de imagem cerebral e análises ao sangue e a outros fluidos que podem indicar o estado de saúde das células cerebrais.

Numa fase tão precoce, observámos algum aumento em marcadores de neurodegeneração, mas com efeitos limitados no volume cerebral e na cognição.

Sabendo que os circuitos do estriado são afetados cedo na DH, quisemos perceber se a flexibilidade cognitiva - a facilidade com que uma pessoa alterna entre estratégias e perspetivas, uma função que depende desses circuitos - já estaria comprometida nesta etapa inicial em indivíduos com expansão do gene da DH.

De facto, demonstrámos uma perturbação ligeira e precoce da flexibilidade cognitiva, associada a alterações na conectividade desses circuitos. Este mesmo grupo foi reavaliado cerca de 4.5 anos depois, altura em que as mudanças em múltiplas medidas se tornaram mais evidentes.

De forma particularmente importante, em colaboração com a University of Glasgow, demonstrámos que a expansão somática - isto é, a tendência para a sequência CAG continuar a expandir-se em certas células ao longo da vida - pode fornecer informação crucial.

Este estudo foi o primeiro a mostrar, em seres humanos vivos, que quanto mais rápida for essa expansão somática, mais rápida é a progressão da doença. Isto ajuda a explicar porque é que pessoas com o mesmo comprimento CAG herdado no gene da Huntingtin podem, ainda assim, ter diferentes idades de início da doença.

Nesta fase, os défices cognitivos já eram visíveis, embora circunscritos a um processo cognitivo específico. Os nossos resultados revelam défices precoces de atenção sustentada em pessoas com sequências CAG expandidas, associados a alterações em circuitos cerebrais no giro frontal inferior (envolvido na atenção), muito antes de o movimento ser afetado.

De forma intrigante, esta área cerebral também está ligada à dificuldade de pessoas com ADHD em manter a atenção, como demonstrámos num estudo anterior. Isto sugere que, nesta fase inicial da DH, a alteração na atenção sustentada pode refletir um processo neurodesenvolvimental e não necessariamente um processo neurodegenerativo.

Em conjunto, estes resultados apontam para a existência de uma janela de tratamento - potencialmente décadas antes de surgirem sintomas motores - durante a qual pessoas com a expansão do gene da DH funcionam de forma aparentemente normal, apesar de já existirem sinais mensuráveis de neurodegeneração subtil.

Identificar estes marcadores precoces é essencial para futuros ensaios clínicos, permitindo avaliar se um tratamento está a produzir efeito e a preservar a qualidade de vida.

Além disso, à medida que medicamentos capazes de abrandar a progressão da doença (em vez de apenas tratar sintomas) sejam aprovados pelas entidades reguladoras para a DH, será possível implementá-los precocemente para melhorar a qualidade de vida e o bem-estar.

Esperamos que estes avanços, agora tão rápidos, na compreensão e no tratamento da DH tragam, num futuro próximo, benefícios muito significativos para os doentes.

Barbara Jacquelyn Sahakian, Professora de Neuropsicologia Clínica, University of Cambridge, e Christelle Langley, Investigadora de Pós-Doutoramento, Neurociência Cognitiva, University of Cambridge

Este artigo foi republicado a partir de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.