Cientistas identificam "regulador principal" responsável pelas proteínas problemáticas do Alzheimer.

OTULIN: a enzima que liga a inflamação à neurodegeneração e ao envelhecimento cerebral

Uma enzima já conhecida por regular a inflamação em todo o organismo foi agora associada a um papel adicional: funcionar como um “interruptor principal” de genes ligados à neurodegeneração, com implicações abrangentes para a doença de Alzheimer e para o envelhecimento cerebral.

Investigadores da Universidade do Novo México e da Universidade do Tennessee realizaram uma série de experiências em culturas de tecido humano, avaliando o que acontece quando é desactivada a actividade de uma enzima chamada OTULIN.

Bloqueio e remoção de OTULIN reduzem a proteína tau associada à doença de Alzheimer

Quando a actividade da OTULIN foi bloqueada nas células, os investigadores observaram uma diminuição dos níveis de tau, uma proteína estreitamente relacionada com a doença de Alzheimer. E quando o gene responsável por produzir OTULIN foi totalmente removido, a tau desapareceu - deixou de ser produzida por completo.

Além disso, esta eliminação de tau não pareceu comprometer a saúde dos neurónios.

Para aprofundar a comparação, neurónios de um dador com Alzheimer foram analisados lado a lado com neurónios cultivados a partir de células estaminais obtidas de dadores saudáveis. O confronto mostrou que, nos neurónios afectados pela doença, tanto a OTULIN como a tau surgiam em maior abundância.

O que estes resultados podem significar para o envelhecimento cerebral

“Pathological tau is the main player for both brain aging and neurodegenerative disease,” diz o geneticista molecular Karthikeyan Tangavelou, da Universidade do Novo México.

“If you stop tau synthesis by targeting OTULIN in neurons, you can restore a healthy brain and prevent brain aging.”

Apesar do potencial sugerido por estas observações, a ideia de perturbar ou remover a OTULIN como tratamento para abrandar o envelhecimento cerebral não é viável - pelo menos no futuro previsível. Tanto esta enzima como a tau desempenham funções essenciais no funcionamento do corpo humano.

Como salientam os investigadores, qualquer restrição da OTULIN teria de ser rigorosamente controlada para evitar efeitos prejudiciais noutros locais.

OTULIN nos neurónios e o que ainda falta compreender

“Descobrimos a função da OTULIN nos neurónios,” afirma Tangavelou. “Não sabemos como a OTULIN funciona noutros tipos de células no cérebro.”

Ainda assim, os resultados são interessantes - e, em certa medida, inesperados - e podem revelar-se extremamente úteis para a investigação futura. Uma das vias mais promissoras para tratar a doença de Alzheimer parece passar pela remoção da acumulação nociva de proteínas que a acompanha. Agora, existe um novo percurso possível para alcançar esse objectivo.

Sequenciação de ARN revela efeitos mais amplos na inflamação e no stress neuronal

A equipa avançou ainda mais e recorreu à sequenciação de ARN para observar impactos mais abrangentes da remoção de OTULIN. Não só a produção de tau foi interrompida, como também a actividade de dezenas de outros genes sofreu alterações.

De acordo com os investigadores, esses genes estavam sobretudo ligados à inflamação, o que sugere que a OTULIN pode ter um papel central no stress dos neurónios e no desgaste do cérebro quando não funciona como deveria.

Mais uma vez, tudo isto precisa de ser testado em modelos animais e em modelos humanos. Mesmo assim, os cientistas passam a ter, potencialmente, mais um alvo a considerar no desenvolvimento de tratamentos para a doença de Alzheimer e para outras doenças relacionadas. E esta não é a única enzima a merecer atenção apertada por parte dos investigadores.

Sabe-se que uma das funções da OTULIN é ajudar a regular a eliminação de resíduos celulares - incluindo emaranhados e agregados de proteínas em excesso, como a tau - e, quando este mecanismo falha, os problemas começam a acumular-se.

“Esta é uma grande oportunidade para desenvolver muitos projectos de investigação adicional para reverter o envelhecimento cerebral e ter um cérebro saudável,” diz Tangavelou.

A investigação foi publicada na revista Psiquiatria Genómica.