NR0B2 pode travar a osteoartrose do joelho com terapia génica

A osteoartrose quase nunca destrói o joelho de forma uniforme. Em cirurgias de substituição do joelho, é comum os cirurgiões encontrarem cartilagem ainda relativamente preservada ao lado de zonas que praticamente se desfizeram - o que levanta uma pergunta central: porque é que alguns tecidos parecem resistir enquanto outros colapsam?

A explicação para essa fronteira pode depender da ausência de uma única proteína. Uma equipa de investigadores na Coreia do Sul analisou precisamente essa linha de separação.

Em vez de identificarem uma nova origem de agressão, os cientistas detetaram algo diferente: uma molécula com função protetora que tinha desaparecido.

A proteína que desaparece

O Dr. Chul-Ho Lee liderou o grupo que se debruçou sobre este tema no Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB).

Durante cirurgias de artroplastia total do joelho, os investigadores recolheram amostras de cartilagem de nove doentes.

Em cada caso, compararam áreas ainda com aspeto preservado com regiões já corroídas pela osteoartrose. Nas zonas lesadas, observaram uma queda acentuada de uma proteína chamada NR0B2.

Nas camadas mais superficiais e mais profundas do tecido danificado, os níveis desceram para cerca de metade do que existia nas regiões saudáveis adjacentes.

O padrão repetiu-se nos nove doentes. Até aqui, a NR0B2 nunca tinha sido associada a qualquer função dentro das articulações.

Noutros tecidos - como no fígado e em células do sistema imunitário - esta proteína ajuda a atenuar a inflamação. Antes deste trabalho, ninguém tinha procurado o seu papel no interior da articulação.

Ratinhos sem o gene

Para perceber se esta “desaparição” influencia a progressão da doença, a equipa de Lee recorreu a ratinhos geneticamente modificados sem o gene responsável pela produção de NR0B2. Os animais desenvolveram-se normalmente e não apresentavam defeitos articulares à nascença.

De seguida, os investigadores realizaram um procedimento cirúrgico que desestabiliza o menisco, uma técnica padrão para induzir dano articular semelhante ao da artrite em modelos laboratoriais.

Oito semanas depois, os ratinhos sem NR0B2 exibiam lesões articulares bastante mais graves. A cartilagem encontrava-se mais degradada e o osso por baixo da articulação estava mais espesso.

Formaram-se ainda osteófitos (crescimentos ósseos) nas margens e a pata afetada suportava menos peso.

Dentro do condrócito

A cartilagem é produzida e mantida por células especializadas chamadas condrócitos. Para testar se a NR0B2 atua diretamente nestas células, a equipa criou uma segunda linhagem de ratinhos em que o gene foi eliminado apenas nas células formadoras de cartilagem.

Os resultados acompanharam o primeiro ensaio. Após a cirurgia, a destruição da cartilagem acelerou e os sinais de dor aumentaram.

A eliminação restrita aos condrócitos foi suficiente para reproduzir as características mais severas observadas quando o gene é removido em todo o organismo.

Quando os investigadores isolaram células frescas desses ratinhos e as expuseram, em placa, a moléculas inflamatórias, as células passaram a libertar quantidades muito superiores de enzimas que degradam a cartilagem.

Sem a NR0B2 a travar o processo, essas enzimas tornaram-se muito mais ativas. O mesmo padrão foi observado em tecido articular humano danificado, onde a NR0B2 também se encontrava silenciada.

Um travão da inflamação

Ficava por esclarecer de que forma a NR0B2 mantém essas enzimas sob controlo. O grupo de Lee seguiu o rasto até um “interruptor” de sinalização no interior da célula.

Quando ativado, esse mecanismo inunda os condrócitos com instruções para fabricar dezenas de enzimas destrutivas.

A NR0B2 revelou-se capaz de se ligar fisicamente à proteína que ativa esse interruptor e impedir que ele dispare.

Sem NR0B2, o interruptor parece ativar-se com demasiada facilidade - e permanecer ligado muito mais tempo do que seria esperado.

Em células sem NR0B2, a produção das enzimas que destroem cartilagem continuou muito para lá do ponto em que, normalmente, já teria parado.

Este padrão - um travão físico à inflamação incorporado nas próprias células que constroem cartilagem - constitui a parte verdadeiramente nova da descoberta.

Terapia génica posta à prova

A equipa colocou depois o gene NR0B2 dentro de um vírus adeno-associado, um vetor utilizado em tratamentos de terapia génica já aprovados.

Os investigadores injetaram esse vetor nas articulações de ratinhos que já estavam a desenvolver artrite.

As injeções travaram a progressão da doença. A cartilagem manteve-se intacta e as articulações preservaram a forma. A pata tratada voltou a suportar o peso de forma equilibrada, sinal de que a dor subjacente tinha diminuído.

Mesmo ratinhos concebidos para não terem NR0B2 desde o início recuperaram uma estrutura articular próxima do normal após o tratamento.

Outros grupos já estão a conduzir ensaios clínicos iniciais em humanos com terapia génica injetada na articulação para osteoartrose do joelho, recorrendo a alvos moleculares diferentes.

O estudo coreano acrescenta a NR0B2 à lista de candidatos e descreve um mecanismo claro que explica porque é que a sua reposição poderá resultar.

Mudança futura na área

Até este estudo, a NR0B2 era conhecida sobretudo como reguladora do metabolismo no fígado, com funções secundárias em células imunitárias. Ninguém tinha documentado o seu papel na proteção da articulação.

O trabalho mostra que os condrócitos dependem desta proteína para evitar a autodestruição da cartilagem e que restaurá-la consegue reduzir o dano articular mesmo após lesão.

Uma alteração maior poderá surgir na forma como a doença é abordada. Os tratamentos atuais focam-se sobretudo no controlo da dor, muitas vezes culminando em substituição articular.

Uma abordagem baseada em genes, administrada numa única injeção, visaria a própria doença e não apenas os sintomas.

Estimativas globais apontam que quase mil milhões de pessoas poderão viver com osteoartrose em 2050.

Esperança para além do alívio da dor

Uma terapia que realmente interrompa o dano, em vez de apenas atenuar a dor, poderá beneficiar muitos doentes no futuro.

Ainda faltam anos de trabalho antes de existir qualquer tratamento em humanos, incluindo estudos em primatas, avaliação de segurança e ensaios clínicos.

Ainda assim, os investigadores delinearam agora um percurso possível - desde uma proteína que desaparece até uma potencial terapia futura.