Em cada célula do fígado, o ADN está enrolado de forma apertada e gerido por um sistema que decide que genes entram em funcionamento e quais ficam em silêncio. Nos tecidos jovens, esse controlo mantém-se firme. Com o passar do tempo, a idade vai afrouxando essa organização.
Uma equipa em Israel pôs em causa uma ideia muito repetida: a de que, quando estas alterações se instalam, já não podem ser revertidas.
E, ao analisarem fígados de ratos idosos, os investigadores encontraram algo diferente do que a maioria esperaria.
Como o envelhecimento altera o ADN
No núcleo de cada célula, o ADN não está solto - encontra-se compactado e enrolado à volta de proteínas, formando uma estrutura que funciona como um painel de controlo da actividade genética.
É esta organização que ajuda a determinar quais os genes que se ligam e quais os que permanecem desligados. Em tecido jovem e saudável, o processo é mantido sob um controlo rigoroso.
Com a idade, porém, essa arquitectura começa a degradar-se.
Nos fígados de ratos velhos, os investigadores observaram que a cromatina - a estrutura densa de ADN e proteínas que mantém o genoma organizado - se foi tornando mais frouxa, em zonas que deveriam ter permanecido fechadas.
Os efeitos surgem de forma directa: genes inflamatórios, que deveriam ficar dormentes, começam a activar-se, enquanto genes essenciais para o funcionamento normal do fígado vão sendo progressivamente silenciados.
A identidade molecular do fígado começa, assim, a desviar-se.
SIRT6: uma proteína que reage
O professor Haim Cohen é director do Sagol Healthy Human Longevity Center, na Universidade Bar-Ilan (BIU), em Ramat-Gan, Israel.
Há anos que Cohen estuda uma proteína chamada SIRT6 e a sua ligação à longevidade.
Em trabalhos anteriores, a equipa já tinha demonstrado que ratos com níveis mais elevados de SIRT6 vivem mais tempo e envelhecem mais devagar.
A SIRT6 é produzida naturalmente pelas células e participa activamente na manutenção da cromatina organizada e estável. Em tecidos envelhecidos, essa função protectora parece perder força.
No novo estudo, liderado pelos doutorandos Ron Nagar e Zacharia Schwartz, a pergunta foi mais exigente: será que a SIRT6 consegue fazer mais do que abrandar o envelhecimento? Poderia empurrar um fígado envelhecido na direcção de um estado mais jovem?
“À medida que envelhecemos, o genoma perde a sua organização adequada. Genes que deveriam permanecer silenciados tornam-se activados, especialmente genes inflamatórios, enquanto genes necessários para a função normal do fígado começam a desligar-se”, afirmou Cohen.
Voltar atrás no relógio
Para o testar, os investigadores introduziram SIRT6 em ratos já idosos recorrendo a um método de entrega viral - na prática, um veículo molecular que transportou cópias adicionais da proteína directamente para as células do fígado.
Muitas das alterações na cromatina acumuladas ao longo da vida dos animais começaram a inverter-se.
As regiões que tinham afrouxado voltaram a compactar-se. A actividade dos genes inflamatórios diminuiu e programas metabólicos que estavam silenciosos voltaram a activar-se.
O padrão global de genes activos e inactivos no fígado aproximou-se de forma mensurável do que os investigadores observam em animais jovens - não foi um reinício total, mas sim uma reversão relevante.
“O que descobrimos é que a SIRT6 pode ajudar a rebobinar este processo. Em termos simples, pegámos num fígado velho e restaurámos a organização do seu ADN para um estado muito mais jovem”, disse Cohen.
Identificar a assinatura molecular
A equipa identificou também uma marca química específica que assinala locais na cromatina onde ocorre o afrouxamento associado ao envelhecimento.
A SIRT6 consegue remover essa marca, recuperando a estrutura mais compacta que caracteriza o tecido jovem.
Essa marca pode dar aos investigadores um indicador concreto a acompanhar - uma forma de medir até que ponto esse afrouxamento aconteceu num determinado tecido e quanto é que uma intervenção o fez recuar.
Um estudo anterior já tinha relacionado a SIRT6 com a forma como o fígado gere o seu metabolismo.
Mas a ligação específica - entre a proteína, a marca química e a reversão activa das alterações da cromatina num animal envelhecido - não tinha sido demonstrada antes.
Um novo alvo para um envelhecimento saudável
Grande parte da investigação sobre envelhecimento centra-se em condições isoladas - cancro, diabetes, neurodegeneração - analisadas uma a uma.
O trabalho de Cohen aponta mais a montante: em vez de se focar em doenças individuais, visa a perda de ordem genética que pode preparar o terreno para todas elas.
“Isso é entusiasmante porque sugere que o envelhecimento pode ser mais maleável do que acreditávamos. Se conseguirmos restaurar uma organização saudável da cromatina, poderemos, eventualmente, preservar a função dos tecidos, reduzir a inflamação e melhorar a saúde durante o envelhecimento”, afirmou Cohen.
Limitações do estudo e investigação futura
Este trabalho ainda está numa fase inicial, em ratos, e não corresponde a um tratamento pronto para utilização em humanos. O estudo analisou apenas animais machos e avaliou apenas um órgão: o fígado.
Isto significa que os resultados podem não se aplicar directamente a pessoas, a fêmeas ou a outros tecidos do organismo.
Ainda assim, o estudo mostra, pela primeira vez, que as alterações da cromatina num fígado já envelhecido não ficam necessariamente fixas. É possível fazê-las recuar.
Para a biologia do rejuvenescimento - a área que procura reverter aspectos do envelhecimento em vez de apenas abrandar as suas consequências - isto acrescenta um peso importante.
Oferece aos especialistas uma proteína concreta sobre a qual actuar, um marcador específico para monitorizar e uma prova, num sistema vivo, de que o processo pode avançar em sentido inverso.
Os próximos estudos terão de esclarecer se a mesma reversão pode ocorrer em humanos, em fêmeas e em tecidos para além do fígado.
São essas as questões que a equipa de Cohen e outros investigadores da área começam agora a explorar.
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