O composto fúngico verticillin A, identificado há mais de 50 anos, tem sido apontado há muito tempo como uma molécula com potencial para combater o cancro. Pela primeira vez, cientistas conseguiram sintetizá-lo artificialmente, o que lhes permite analisá-lo com muito mais detalhe e, em perspetiva, desenvolver novos tratamentos oncológicos.
Produzir verticillin A no laboratório muda o ritmo da investigação
Conseguir obter verticillin A sob demanda em ambiente laboratorial representa um avanço significativo. Na natureza, este composto aparece apenas em quantidades mínimas num fungo microscópico e a sua extração é particularmente difícil.
Até agora, a estrutura química complexa e a instabilidade intrínseca da verticillin A tornavam a sua síntese um desafio. No entanto, uma equipa do MIT e da Faculdade de Medicina de Harvard encontrou forma de ultrapassar ambos os obstáculos.
A estratégia de síntese: ajustar a abordagem para a verticillin A
A chave passou por reformular a estratégia que o químico do MIT Mohammad Movassaghi já tinha utilizado para sintetizar compostos aparentados, que diferiam da verticillin A por apenas alguns átomos.
“Temos uma perceção muito mais apurada de como essas alterações estruturais subtis podem aumentar significativamente a dificuldade da síntese”, afirma Movassaghi.
“Agora temos a tecnologia que nos permite não só aceder a estas moléculas pela primeira vez, mais de 50 anos depois de terem sido isoladas, como também produzir muitas variantes desenhadas, o que pode viabilizar estudos detalhados adicionais.”
A verticillin A é, essencialmente, composta por duas metades idênticas unidas entre si, formando aquilo a que se chama uma molécula dímera. À primeira vista, isto poderia parecer simples de fabricar, mas a realidade é que a estrutura tridimensional (3D) precisa de ficar organizada com extrema precisão para que o composto se forme corretamente.
Para construir a verticillin A, os investigadores recorreram a vários expedientes: alteraram a ordem pela qual iam adicionando as moléculas e protegeram ligações mais frágeis para evitar que se quebrassem durante o processo de síntese.
O método, com 16 etapas, “desmascarou” alguns dos grupos funcionais da verticillin A depois de as duas metades terem sido reunidas, permitindo obter a configuração 3D exata de que precisavam.
“O que aprendemos foi que o momento em que os eventos ocorrem é absolutamente crítico”, diz Movassaghi.
“Tivemos de alterar de forma significativa a ordem dos eventos de formação de ligações.”
Ensaios em células e alvos proteicos no glioma difuso da linha média (DMG)
Depois de conseguirem o novo composto sintético - e também várias versões modificadas - os cientistas testaram-nos em células cultivadas em laboratório de glioma difuso da linha média (DMG), um cancro agressivo do cérebro que afeta crianças.
Moléculas relacionadas com a verticillin A já tinham mostrado potencial para eliminar células de DMG, e esse efeito voltou a ser observado nestes novos testes com células cancerígenas cultivadas em laboratório.
Uma análise mais detalhada indicou ainda que o composto sintético recém-criado estava, de facto, a atuar sobre os alvos proteicos pretendidos no interior das células.
Com a síntese da verticillin A finalmente alcançada, o trabalho para perceber como esta substância interage com o cancro - e de que forma pode ser adaptada para terapias - pode avançar para um patamar totalmente novo.
“Os compostos naturais têm sido recursos valiosos para a descoberta de fármacos, e iremos avaliar plenamente o potencial terapêutico destas moléculas, integrando a nossa experiência em química, biologia química, biologia do cancro e cuidados ao doente”, afirma o biólogo químico Jun Qi, da Faculdade de Medicina de Harvard.
A investigação foi publicada na Revista da Sociedade Química Americana.
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