Enlicitid: comprimido PCSK9 pode baixar o LDL quase 60% sem injeção

Para quem já teve um enfarte do miocárdio ou foi classificado como doente de alto risco, o assunto é familiar: números do colesterol, análises ao sangue, comprimidos - muitas vezes para toda a vida. Mesmo com terapêuticas actuais, uma parte significativa das pessoas não consegue atingir os valores-alvo do colesterol LDL, o chamado colesterol “mau”. Agora, um novo comprimido entra no radar da investigação por poder baixar o LDL em quase 60% - e sem necessidade de injecções.

Porque o colesterol LDL é tão perigoso

Há muito que o colesterol LDL é apontado como um dos principais motores de enfartes e AVC. Ao longo do tempo, deposita-se nas paredes dos vasos, forma placas e vai estreitando progressivamente as artérias. Quanto mais prolongado for este processo, maior tende a ser o risco de um evento agudo.

Por isso, várias sociedades científicas defendem metas de LDL muito baixas para pessoas com risco elevado:

• abaixo de 70 mg/dl em caso de risco cardiovascular elevado
• abaixo de 55 mg/dl em caso de risco muito elevado, por exemplo após um enfarte do miocárdio

Na teoria é simples; no mundo real, nem sempre. Muitos doentes mantêm valores claramente acima do pretendido, apesar do tratamento. Entre as razões mais comuns estão efeitos adversos, menor adesão à terapêutica ou medicamentos que, isoladamente, não têm potência suficiente.

Estatinas - essenciais, mas por vezes insuficientes

As estatinas são a base da redução do colesterol há décadas. Actuam ao travar a produção de colesterol no fígado e ao favorecer a remoção de LDL do sangue. Em muitas pessoas, o efeito é bastante robusto.

Ainda assim, em quem já tem doença cardiovascular estabelecida, as estatinas por si só muitas vezes não chegam: mesmo com doses optimizadas, o LDL pode permanecer acima do alvo. Além disso, há doentes que toleram mal doses altas, nomeadamente por queixas musculares.

Para colmatar estas limitações, surgiram nos últimos anos os inibidores de PCSK9 em forma de injecção. Podem reduzir o LDL em cerca de 60%, mas continuam a ser relativamente pouco usados - entre outros motivos por exigirem injecções a cada poucas semanas e por terem um custo superior ao das opções orais clássicas.

Novo estudo com comprimido PCSK9: quem foi avaliado?

É precisamente aqui que entra o novo comprimido, Enlicitid, que também actua na via PCSK9. Um grande programa de estudos de fase 3 acompanhou durante um ano mais de 2.900 pessoas com elevado risco cardiovascular.

"Cerca de 3.000 doentes de alto risco, com uma média de 63 anos, participaram no estudo. O seu valor médio de LDL no início era de 96,1 mg/dl - claramente acima dos intervalos-alvo recomendados."

Todos os participantes tinham uma doença cardiovascular confirmada (como doença coronária) ou eram considerados claramente em risco com base numa avaliação formal. Muitos já tomavam estatinas, mas continuavam sem atingir os objectivos terapêuticos.

Como se espera que o novo comprimido actue no organismo

O Enlicitid tem como alvo uma proteína chamada PCSK9. Esta proteína influencia o número de receptores de LDL à superfície das células do fígado. Quanto mais PCSK9 circula, menos receptores funcionais permanecem disponíveis - e o organismo torna-se menos eficiente a retirar LDL do sangue.

Ao bloquear a PCSK9, aumenta o número de receptores de LDL activos. O sangue fica mais “limpo” e o LDL desce. Os inibidores de PCSK9 já existentes conseguem isto através de anticorpos administrados por injecção. A nova substância pretende actuar sobre o mesmo alvo com um comprimido de toma diária.

Toma diária em vez de injecção a cada poucas semanas

Este detalhe pode ser determinante na prática clínica. Para muitas pessoas, é mais fácil cumprir uma rotina simples: tomar o comprimido e seguir o dia. Injecções, necessidade de conservação no frigorífico e idas programadas ao médico são barreiras que podem afastar alguns doentes.

• O Enlicitid é tomado por via oral, uma vez por dia.
• Não há injecção nem necessidade de manuseamento especial.
• Pode ser usado como adjuvante às estatinas quando estas não chegam.

Com uma administração mais simples, a adesão ao tratamento poderá melhorar: quando a toma é menos complicada, tende a haver menos interrupções.

Resultados do estudo: quase 60% menos LDL

De acordo com os dados já divulgados, 20 miligramas de Enlicitid por dia produziram resultados expressivos. Ao fim de 24 semanas, o colesterol LDL caiu em média 57,1%. No grupo placebo, o valor praticamente não mudou - a variação ficou em torno de 3%.

"O novo comprimido não só reduziu de forma marcada o LDL, como também melhorou outros marcadores de risco, como o colesterol não-HDL, a apolipoproteína B e a lipoproteína(a)."

Segundo os investigadores, estes efeitos mantiveram-se ao longo de 52 semanas. A tolerabilidade pareceu semelhante entre grupos. Na análise, os efeitos adversos graves não surgiram com maior frequência do que com placebo, embora ainda faltem dados de longo prazo.

Que outros valores também melhoraram?

Além do LDL, o estudo acompanhou outros parâmetros laboratoriais que têm ganho relevância na avaliação do risco cardiovascular:

• Colesterol não-HDL: agrega todas as gorduras “aterogénicas” no sangue e é visto como um indicador de risco mais estável.
• Apolipoproteína B: reflecte o número total de partículas potencialmente lesivas para os vasos.
• Lipoproteína(a): marcador com forte componente hereditária, dificilmente reduzido com estatinas clássicas.

O facto de o Enlicitid melhorar vários destes marcadores em simultâneo alimenta a expectativa de uma redução perceptível de eventos clínicos como enfartes ou AVC.

O que isto pode significar para a prevenção cardiovascular

Se for possível obter uma descida intensa de LDL através de um comprimido, a terapêutica poderá tornar-se mais simples para milhões de pessoas. Em particular, quem não atinge os alvos com estatinas ou recusa injecções poderá beneficiar.

Exemplos de cenários em que poderia fazer sentido:

• doentes após enfarte do miocárdio com LDL ainda elevado apesar de estatinas em dose máxima
• pessoas com hipercolesterolemia familiar, em que o colesterol está geneticamente aumentado
• doentes com calcificação vascular marcada, nos quais se procura um LDL muito baixo

Ao mesmo tempo, os investigadores sublinham que números laboratoriais não contam toda a história. O essencial é demonstrar que os enfartes, os AVC e outros eventos graves se tornam menos frequentes. Um programa de estudos em curso está a avaliar exactamente isso ao longo de vários anos.

Questões em aberto: benefício a longo prazo, custo e aplicação no dia-a-dia

Por agora, não se trata de um medicamento já aprovado para uso corrente, mas sim de um candidato em fase avançada de desenvolvimento. Persistem várias dúvidas:

• Quão segura é uma inibição de PCSK9 por comprimido ao longo de toda a vida?
• Que custos terá em comparação com as terapêuticas disponíveis?
• Que grupos de doentes serão prioritários no apoio pelos sistemas de saúde?

A experiência com os inibidores de PCSK9 injectáveis sugere que a abordagem pode ser globalmente segura. Ainda assim, só dados acumulados durante muitos anos permitem detectar efeitos adversos raros, incluindo potenciais impactos no fígado, no sistema nervoso ou no metabolismo.

O que os doentes já podem fazer

Quem tem colesterol elevado não deve ficar à espera de futuros medicamentos. Já hoje é possível intervir em múltiplos factores de risco. Entre as recomendações médicas mais comuns estão:

• controlo regular de lípidos, tensão arterial e glicemia
• alimentação pobre em gorduras e rica em fibra, com muitos legumes e cereais integrais
• não fumar e limitar ao máximo o álcool
• pelo menos 150 minutos de actividade física por semana, idealmente de resistência
• tomar de forma consistente os medicamentos prescritos, como estatinas

Em algumas situações, pode compensar pedir uma segunda opinião quando os alvos não são atingidos apesar da terapêutica. Existem estratégias de combinação já disponíveis, por exemplo estatina + ezetimiba ou, adicionalmente, um inibidor de PCSK9 injectável.

Como compreender melhor os valores das análises

Muitos doentes olham para o relatório do laboratório, vêem um número e ficam sem saber se é bom ou mau. Um resumo ajuda a interpretar (os valores de referência podem variar ligeiramente consoante a norma usada):

• Colesterol LDL: quanto mais baixo, melhor - em risco muito elevado, claramente abaixo de 70 mg/dl, idealmente abaixo de 55 mg/dl.
• Colesterol HDL: considerado o colesterol “mais favorável”; valores mais altos tendem a associar-se a protecção.
• Triglicéridos: valores elevados sugerem problemas metabólicos, muitas vezes ligados a excesso de peso ou diabetes.
• Colesterol não-HDL: calcula-se subtraindo o HDL ao colesterol total, reunindo assim os componentes “prejudiciais”.

Saber quais são os próprios valores e o que significam facilita a decisão conjunta com o médico sobre a melhor terapêutica - e sobre se, no futuro, uma opção como um comprimido PCSK9 poderá ser indicada.

Mesmo ainda sem aplicação no quotidiano, o estudo com Enlicitid deixa uma mensagem clara: a terapêutica do colesterol caminha para abordagens mais potentes, mais direccionadas e, ao mesmo tempo, mais fáceis de integrar no dia-a-dia. Para quem tem risco cardiovascular elevado, isso poderá traduzir-se, nos próximos anos, em menos incerteza e em valores muito melhor controlados.

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