Investigadores identificaram de que forma uma proteína de superfície presente nas células do cérebro, chamada Aplp1, pode contribuir para a passagem, de célula para célula, de material associado à doença de Parkinson no cérebro.
De forma encorajadora, um medicamento oncológico aprovado pela FDA que actua sobre outra proteína - a Lag3 - e que interage com a Aplp1, mostrou conseguir travar esse mecanismo em ratinhos. Isto levanta a possibilidade de já existir um tratamento potencial para o Parkinson.
Num artigo publicado no ano passado, uma equipa internacional de cientistas descreveu como estas duas proteínas cooperam para facilitar a entrada, nas células cerebrais, de agregados tóxicos da proteína alfa-sinucleína.
"Agora que sabemos como a Aplp1 e a Lag3 interagem, temos uma nova forma de compreender como a alfa-sinucleína contribui para a progressão da doença de Parkinson", afirmou, em Junho de 2024, o neurocientista Xiaobo Mao, da Universidade Johns Hopkins.
"Os nossos resultados também sugerem que visar esta interacção com fármacos poderia abrandar significativamente a progressão da doença de Parkinson e de outras doenças neurodegenerativas."
Em todo o mundo, mais de 8,5 milhões de pessoas vivem com Parkinson, a segunda doença neurodegenerativa mais frequente, a seguir ao Alzheimer.
Trata-se de uma doença progressiva e, actualmente, sem cura, sendo normalmente diagnosticada apenas quando surgem sintomas. Entre eles estão tremores, rigidez, problemas de equilíbrio, dificuldades na fala, alterações do sono e questões de saúde mental. Em fases avançadas, as pessoas podem acabar por ter dificuldades em andar ou falar.
O que a alfa-sinucleína tem a ver com a doença de Parkinson
A maioria dos sintomas do Parkinson resulta da perda ou do mau funcionamento de neurónios que produzem dopamina, numa região do cérebro ligada ao controlo motor fino chamada substância negra. Pensa-se que este processo seja desencadeado por corpos de Lewy - aglomerados anómalos de proteínas, compostos sobretudo por alfa-sinucleína mal dobrada - que se deslocam de neurónio para neurónio.
Embora a alfa-sinucleína, em condições normais, ajude a comunicação entre neurónios, quando se dobra de forma incorrecta e se torna insolúvel pode provocar danos graves. Ainda assim, é difícil determinar se este fenómeno é uma causa do Parkinson ou uma consequência da doença.
Como a Aplp1 e a Lag3 ajudam a entrada de alfa-sinucleína nas células
Estudos anteriores em ratinhos mostraram que a Lag3 se liga a proteínas de alfa-sinucleína e promove a disseminação da patologia do Parkinson nos neurónios. Apesar de a eliminação da Lag3 abrandar de forma marcada esse processo, não o impede por completo, o que indica que outra proteína também estará envolvida na captação de alfa-sinucleína mal dobrada pelos neurónios.
"O nosso trabalho mostrou anteriormente que a Lag3 não era a única proteína de superfície celular que ajudava os neurónios a absorver alfa-sinucleína, por isso focámo-nos na Aplp1 nas experiências mais recentes", explicou a neurocientista da Johns Hopkins, Valina Dawson.
Para testar esta hipótese, os cientistas realizaram experiências com ratinhos geneticamente modificados que não tinham Aplp1 ou Lag3, ou então não tinham ambas. Os resultados indicaram que a Aplp1 e a Lag3, cada uma por si, conseguem facilitar a absorção de alfa-sinucleína nociva pelas células cerebrais; no entanto, em conjunto, aumentam de forma significativa essa captação.
Quando os ratinhos não apresentavam nem Aplp1 nem Lag3, entrou 90 percent menos alfa-sinucleína prejudicial em células cerebrais saudáveis. Ou seja, com a ausência das duas proteínas, a quantidade de aglomerados proteicos nocivos bloqueada foi maior do que quando se eliminava apenas uma.
Um fármaco aprovado pela FDA que bloqueia a interacção entre Aplp1 e Lag3
Em seguida, a equipa administrou a ratinhos normais o medicamento nivolumab/relatlimab, usado no melanoma e que inclui um anticorpo contra a Lag3. Verificaram que, também neste caso, a interacção entre Aplp1 e Lag3 era interrompida, voltando a ocorrer um bloqueio quase total da formação, nos neurónios, de aglomerados de alfa-sinucleína responsáveis pela doença.
"O anticorpo anti-Lag3 foi bem-sucedido em impedir a propagação adicional de sementes de alfa-sinucleína nos modelos de ratinho e apresentou melhor eficácia do que a depleção de Lag3 devido à associação estreita da Aplp1 com a Lag3", afirmou Ted Dawson, neurocientista da Universidade Johns Hopkins.
O passo seguinte será avaliar o anticorpo contra a Lag3 em modelos de ratinho de Parkinson e de Alzheimer - outra patologia em que a investigação também tem apontado a Lag3 como um alvo.
A investigação foi publicada na Nature Communications.
Uma versão anterior deste artigo foi publicada em Junho de 2024.
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