FLAV-27 pode abrir uma nova estratégia epigenética contra a doença de Alzheimer

Investigadores desenvolveram um novo composto que poderá alterar a forma como tratamos a doença de Alzheimer, não apenas como mais uma arma terapêutica, mas possivelmente como uma estratégia diferente para enfrentar a forma de demência mais comum em todo o mundo.

Em vez de seguir o caminho dos fármacos actuais para Alzheimer - que, na sua maioria, se concentram na remoção das placas de amiloide-beta associadas à doença - este composto adopta uma abordagem de base distinta: visa uma enzima específica para reprogramar terapeuticamente o epigenoma dos neurónios. Esse epigenoma corresponde a um conjunto de marcas moleculares que podem ser adicionadas ou removidas do ADN, alterando a forma como os genes funcionam.

Porque é que esta abordagem difere dos fármacos anti-amiloide e anti-tau

Medicamentos à base de anticorpos monoclonais, como lecanemab e donanemab, que têm como alvo proteínas amiloide-beta, conseguem em certa medida abrandar a progressão da doença quando o tratamento é iniciado precocemente. Ainda assim, continua a não existir, em humanos, uma forma comprovada de reverter o declínio cognitivo provocado pela doença de Alzheimer.

Também as terapias dirigidas a outra proteína, a tau, não têm mostrado grande eficácia.

Este cenário levou alguns investigadores a considerar que talvez estejamos a conceptualizar a doença de Alzheimer de forma inadequada - concentrando-nos em proteínas que sinalizam a doença, mas não necessariamente na sua causa de origem.

FLAV-27 e a estratégia epigenética para a doença de Alzheimer

O novo composto, designado FLAV-27, aparenta actuar de maneira mais abrangente: em vez de se limitar às placas proteicas, recua um passo e foca-se em alterações a montante na expressão génica que alimentam a progressão da doença por várias vias.

Para a primeira autora, Aina Bellver-Sanchis, bióloga molecular no Instituto de Neurociências da Universidade de Barcelona, em Espanha, isto aponta para uma nova estratégia epigenética no tratamento da doença de Alzheimer.

"O composto FLAV-27 representa uma abordagem inovadora e promissora para a doença de Alzheimer", afirma Bellver-Sanchis, "com o potencial de modificar o processo da doença, uma vez que não actua apenas sobre os seus sintomas ou sobre um único biomarcador patológico, mas directamente sobre os seus mecanismos moleculares subjacentes."

Bellver-Sanchis e os seus colegas sublinham que, embora os anticorpos monoclonais constituam um avanço real no tratamento do Alzheimer, lecanemab e donanemab reduzem o declínio cognitivo em cerca de 30 por cento e abordam apenas uma parte da patologia desta condição.

Como o FLAV-27 actua: EHMT2 (G9a) e S-adenosilmetionina

O FLAV-27 é o primeiro inibidor do seu tipo a visar uma enzima chamada euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2 (EHMT2), também conhecida como G9a.

A G9a participa na regulação epigenética no cérebro e pode silenciar genes essenciais para funções-chave, como o desenvolvimento das células cerebrais, a plasticidade sináptica e o processamento da memória.

Segundo os investigadores, o FLAV-27 inibe a G9a ao bloquear uma molécula conhecida como S-adenosilmetionina; sem esta molécula, a enzima perde a sua influência sobre a expressão genética.

De acordo com o trabalho, a inibição da G9a parece ajudar a atenuar a desregulação epigenética observada na doença de Alzheimer e a repor um funcionamento mais típico nas células cerebrais.

O composto ainda não foi testado em humanos - e isso poderá não acontecer tão cedo -, mas já apresentou resultados encorajadores em experiências com células, bem como em estudos com nemátodes e ratinhos.

Para além de diminuir placas de amiloide-beta e emaranhados de tau em células cerebrais de ratinho cultivadas em laboratório, o FLAV-27 mostrou indícios de que pode recuperar parte dos danos causados pela doença de Alzheimer noutro modelo animal, Caenorhabditis elegans.

Nestes vermes nemátodes, o composto melhorou a mobilidade, prolongou a esperança de vida e aumentou a respiração mitocondrial, que contribui para fornecer energia às células.

Em modelos de ratinho de Alzheimer de início precoce e de início tardio, o FLAV-27 também recuperou o desempenho de memória, o comportamento social e a função de centros de sinalização chamados sinapses, que ligam as células cerebrais.

Esta reversão sugere, segundo os autores, que a desregulação epigenética poderá ser um mecanismo central capaz de ligar os vários marcadores patológicos do Alzheimer, e não apenas um efeito secundário da doença.

Apesar do potencial demonstrado - tal como acontece com outros candidatos a fármaco -, a equipa assinala que ainda existe um percurso longo antes de se poder avançar para ensaios em humanos, incluindo estudos de toxicologia em pelo menos duas espécies animais e outras etapas regulatórias.

O estudo foi publicado na revista Molecular Therapy.