Doença de Alzheimer: sair do impasse da beta-amiloide

A corrida para encontrar uma cura para a doença de Alzheimer está a tornar-se cada vez mais competitiva e polémica, e os últimos anos foram marcados por várias controvérsias relevantes.

Em julho de 2022, a revista Science noticiou que um artigo de investigação crucial de 2006, publicado na prestigiada revista Nature e que apontava um subtipo de proteína cerebral chamado beta-amiloide como a causa do Alzheimer, poderá ter assentado em dados fabricados.

Um ano antes, em junho de 2021, a Food and Drug Administration dos EUA (FDA) aprovou o aducanumab, um anticorpo dirigido à beta-amiloide, como tratamento para a doença de Alzheimer, apesar de os dados que sustentavam a sua utilização serem incompletos e contraditórios.

Há médicos que defendem que o aducanumab nunca deveria ter sido autorizado, enquanto outros insistem que merece uma oportunidade.

Com milhões de pessoas a precisarem de um tratamento eficaz, por que razão os investigadores continuam a tropeçar nesta procura de uma cura para o que é, provavelmente, uma das doenças mais importantes que a humanidade enfrenta?

Sair do impasse da beta-amiloide

Durante muitos anos, os cientistas concentraram-se em desenvolver novos tratamentos para o Alzheimer tentando impedir a formação, no cérebro, de agregados desta proteína enigmática chamada beta-amiloide, que danificam o tecido cerebral.

Na verdade, nós, cientistas, acabámos por cair numa espécie de impasse intelectual, ao focarmo-nos quase exclusivamente nesta via e, muitas vezes, ao desvalorizar ou até ignorar outras explicações possíveis.

Infelizmente, esta dedicação ao estudo dos agregados proteicos anormais não se traduziu num medicamento ou numa terapia realmente útil. Por isso, começa a impor-se como prioridade na neurociência uma nova forma de pensar sobre o Alzheimer, «fora do aglomerado».

No meu laboratório, no Instituto do Cérebro Krembil, que integra a Rede Universitária de Saúde, em Toronto, estamos a desenvolver uma nova teoria para a doença de Alzheimer.

À luz das nossas três décadas de investigação, deixámos de encarar o Alzheimer sobretudo como uma doença do cérebro. Em vez disso, consideramos que o Alzheimer é, acima de tudo, uma perturbação do sistema imunitário dentro do cérebro.

O sistema imunitário - presente em todos os órgãos do corpo - é um conjunto de células e moléculas que actuam de forma coordenada para reparar lesões e proteger o organismo de invasores externos.

Quando alguém tropeça e cai, o sistema imunitário contribui para reparar os tecidos lesionados. Quando ocorre uma infecção viral ou bacteriana, o sistema imunitário ajuda a combater esses invasores microbianos.

Exactamente os mesmos mecanismos existem no cérebro. Perante um traumatismo craniano, o sistema imunitário cerebral activa-se para apoiar a reparação. Se houver bactérias no cérebro, o sistema imunitário entra em acção para as enfrentar.

O Alzheimer como doença autoimune

Defendemos que a beta-amiloide não é uma proteína produzida de forma anormal; pelo contrário, é uma molécula normal que faz parte do sistema imunitário do cérebro. A sua presença é suposta.

Quando ocorre um traumatismo cerebral ou quando existem bactérias no cérebro, a beta-amiloide é um elemento fundamental da resposta imunitária global do cérebro. E é aqui que, para nós, o problema começa.

Devido a semelhanças marcantes entre as moléculas gordas que compõem as membranas das bactérias e as membranas das células cerebrais, a beta-amiloide não consegue distinguir entre bactérias invasoras e células cerebrais do próprio organismo e acaba por atacar, por engano, as mesmas células que deveria proteger.

O resultado é uma perda crónica e progressiva da função das células cerebrais, que acaba por culminar em demência - tudo porque o sistema imunitário do nosso corpo não consegue diferenciar bactérias de células do cérebro.

Quando se interpreta o Alzheimer como um ataque desorientado do sistema imunitário cerebral ao próprio órgão que deveria defender, a doença de Alzheimer surge como uma doença autoimune.

Existem muitos tipos de doenças autoimunes, como a artrite reumatóide, nas quais os autoanticorpos têm um papel decisivo na evolução da doença e para as quais terapias à base de esteróides podem ser eficazes. Porém, essas terapias não resultarão contra a doença de Alzheimer.

O cérebro é um órgão muito especial e singular, reconhecido como a estrutura mais complexa do Universo.

No nosso modelo de Alzheimer, a beta-amiloide ajuda a proteger e a reforçar o sistema imunitário, mas, infelizmente, também assume um papel central no processo autoimune que, acreditamos, pode conduzir ao desenvolvimento do Alzheimer.

Embora os fármacos usados convencionalmente para tratar doenças autoimunes possam não funcionar no Alzheimer, acreditamos firmemente que actuar sobre outras vias de regulação imunitária no cérebro nos conduzirá a abordagens terapêuticas novas e eficazes para a doença.

Outras teorias sobre a doença

Para além desta teoria autoimune do Alzheimer, estão a surgir muitas outras hipóteses recentes e diversificadas. Por exemplo, alguns cientistas consideram que o Alzheimer é uma doença de pequenas estruturas celulares chamadas mitocôndrias - as «fábricas de energia» existentes em cada célula cerebral.

As mitocôndrias transformam o oxigénio do ar que respiramos e a glicose dos alimentos que ingerimos na energia necessária para recordar e pensar.

Outros defendem que o Alzheimer é o resultado final de uma infecção específica no cérebro, sendo frequentemente apontadas bactérias provenientes da boca como responsáveis. Há ainda quem sugira que a doença pode resultar de uma gestão anómala de metais no cérebro, possivelmente zinco, cobre ou ferro.

É encorajador ver ideias novas sobre esta doença antiga. Actualmente, a demência afecta mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo, e é feito um novo diagnóstico a cada três segundos.

Muitas vezes, pessoas que vivem com a doença de Alzheimer deixam de reconhecer os próprios filhos ou até o cônjuge com quem viveram por mais de 50 anos.

O Alzheimer é uma crise de saúde pública que exige inovação e novas direcções.

Pelo bem-estar das pessoas e das famílias que vivem com demência e pelo impacto socioeconómico num sistema de saúde já pressionado - que enfrenta custos e necessidades sempre crescentes associados à demência - precisamos de compreender melhor o Alzheimer, as suas causas e o que podemos fazer para tratar a doença e apoiar as pessoas e as famílias que convivem com ela.

Donald Weaver, Professor de Química e Director do Instituto de Investigação Krembil, Rede Universitária de Saúde, Universidade de Toronto

Este artigo é republicado a partir de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.

Uma versão anterior deste artigo foi publicada em setembro de 2022.

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