À medida que envelhecemos, as marcas químicas no nosso ADN vão-se alterando lentamente. Um novo estudo mostra que esta deriva em células estaminais intestinais é alimentada pela inflamação e por perturbações na sinalização celular - e pode ajudar a explicar porque é que o risco de cancro colorrectal aumenta com a idade.
Deriva ACCA, metilação do ADN e cancro do cólon
A equipa internacional de investigadores deu a este fenómeno o nome de deriva Associada ao Envelhecimento e ao Cancro do Cólon (ACCA). O processo envolve alterações na metilação do ADN - modificações epigenéticas capazes de “ligar” ou “desligar” genes sem mudar a sequência do ADN.
Neste caso, a deriva conduz ao silenciamento gradual de genes que normalmente ajudam a travar a formação de tumores. Assim, o risco de cancro vai-se acumulando em cada vez mais células ao longo do intestino, muito antes de surgirem tumores visíveis.
“Observamos um padrão epigenético que se torna cada vez mais evidente com a idade”, afirma o biólogo molecular Francesco Neri, da Universidade de Turim, em Itália.
Como os investigadores identificaram um padrão comum
Partindo do que já se sabia - que a deriva epigenética tem sido associada ao cancro e que o risco de cancro colorrectal sobe com a idade - os investigadores analisaram tecido de cólons humanos saudáveis e de tumores de cancro do cólon, à procura de padrões de metilação partilhados.
O que encontraram foi uma semelhança clara: tanto em indivíduos mais velhos como no tecido canceroso apareciam padrões compatíveis com silenciamento de genes, sugerindo a existência de um mecanismo de base comum.
Para perceber o que impulsionava a deriva, de que forma se propagava e se era específica de algum órgão, a equipa realizou também experiências em modelos de ratinho e em organoides (mini-intestinos cultivados em laboratório). Esses testes permitiram confirmar que o fenómeno era particular dos intestinos.
Criptas intestinais: onde a deriva ACCA começa e se espalha
A investigação centrou-se nas criptas intestinais - pequenas invaginações do revestimento intestinal que alojam as células estaminais responsáveis por renovar continuamente a mucosa. As experiências indicaram que a deriva ACCA tem origem dentro destas células estaminais e, depois, expande-se à medida que as criptas se dividem e se disseminam.
O mecanismo descrito é o seguinte: maior inflamação, menor sinalização de crescimento e níveis mais baixos de ferro nas células estaminais das criptas intestinais combinam-se para perturbar os processos que normalmente corrigem e “arrumam” a metilação. O resultado é a desativação de genes - de um modo que pode abrir caminho ao desenvolvimento de cancro.
“Ao longo do tempo, desenvolvem-se no tecido cada vez mais áreas com um perfil epigenético mais envelhecido”, explica a bióloga molecular Anna Krepelova, também da Universidade de Turim. “Através do processo natural de divisão das criptas, estas regiões aumentam continuamente e podem continuar a crescer durante muitos anos.”
“Quando não há ferro suficiente nas células, marcas defeituosas permanecem no ADN. E as células perdem a capacidade de remover essas marcas.”
À medida que as criptas - sustentadas pelas células estaminais - se dividem e se multiplicam, manchas de tecido com perfis epigenéticos mais envelhecidos e com maior propensão para o cancro vão-se expandindo gradualmente. Isso cria, com o passar do tempo, mais bolsões menos saudáveis ao longo do intestino.
Inflamação, ferro e sinalização de crescimento aceleram a deriva epigenética
Segundo os autores, a inflamação, o desequilíbrio de ferro e a redução dos sinais de crescimento podem acelerar a deriva epigenética. Isto significa que o envelhecimento molecular e a vulnerabilidade acrescida ao cancro podem surgir no intestino mais cedo do que se pensava.
Estas zonas de risco variam de pessoa para pessoa - tal como varia o risco de cancro -, mas o estudo clarifica de que forma o cancro colorrectal ganha mais oportunidades para se iniciar à medida que envelhecemos.
De forma encorajadora, nos organoides, os investigadores conseguiram abrandar e até reverter parcialmente a deriva epigenética ao aumentar a captação de ferro ou ao restaurar sinais específicos de crescimento celular.
“Isto significa que o envelhecimento epigenético não tem de ser um estado fixo e final”, diz Krepelova. “Pela primeira vez, estamos a ver que é possível ajustar os parâmetros do envelhecimento que residem no núcleo molecular profundo da célula.”
A investigação foi publicada na Nature Aging.
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