Microproteínas e peptideínas no proteoma escuro: o que o TransCODE descobriu sobre OLMALINC

Todas as células do corpo humano funcionam à base de proteínas. Durante décadas, os cientistas têm vindo a catalogá-las e, há anos, o total tem permanecido por volta das 19,500 - um valor que a maioria dos investigadores trata como praticamente fechado.

Novos dados, obtidos num estudo internacional de grande escala, indicam que essa lista padrão tem ignorado uma camada inteira de intervenientes moleculares. Não se trata de meia dúzia de casos isolados, mas sim de uma nova classe de moléculas que as células sempre produziram.

Contar as proteínas em falta

Uma equipa associada ao Consórcio Internacional TransCODE analisou 95,520 experiências de deteção de proteínas e encontrou indícios de microproteínas que não tinham sido incluídas no catálogo tradicional.

O foco esteve em mais de 7,200 segmentos de ADN pouco familiares, que alguns cientistas tinham considerado silenciosos. Cerca de uma em cada quatro dessas sequências, afinal, não era silenciosa. Mais de 1,700 desses segmentos geraram moléculas detetáveis com características semelhantes a proteínas.

O trabalho foi co-liderado pelo Dr. Sebastiaan van Heesch, líder de grupo de investigação no Princess Máxima Center for pediatric oncology (Máxima Center), e pelo Dr. John Prensner, neuro-oncologista pediátrico na Faculdade de Medicina da Universidade do Michigan.

Participaram mais de 60 investigadores, de mais de 30 instituições. Os computadores estiveram a trabalhar sem parar durante cerca de 20,000 horas. Ao todo, foram processados 3.7 mil milhões de fragmentos de dados moleculares em bruto.

Dentro do proteoma escuro

As regiões de ADN examinadas pela equipa foram, durante muito tempo, encaradas como trechos silenciosos - partes que são lidas pela maquinaria celular, mas que não produzem nada que o organismo efetivamente utilize. Na perspetiva convencional, eram becos sem saída.

Essa ideia colocou os investigadores no chamado proteoma escuro - a expressão usada para designar produtos génicos que ficam fora do mapa genético oficial do corpo.

O que os dados mostraram foi que muitas dessas regiões produzem, de facto, alguma coisa. As moléculas surgem como cadeias curtas e bem definidas de aminoácidos - as unidades químicas a partir das quais as proteínas são construídas - e aparecem de forma consistente em várias experiências.

A maioria é muito pequena. Cerca de 65 por cento tem menos de 50 aminoácidos, em comparação com menos de 1 por cento das proteínas que já constam da lista padrão.

Uma terceira categoria biológica

Aqui é que o cenário ficou inesperado. A equipa de van Heesch antecipava que estas novas moléculas se parecessem com proteínas tradicionais. Na maior parte dos casos, isso não aconteceu. Apenas cerca de uma dúzia se assemelhava a proteínas familiares.

As restantes ficaram numa zona intermédia desconfortável: são claramente reais, são claramente feitas de aminoácidos, mas não têm uma função conhecida na biologia humana.

Os investigadores passaram mais de um ano a decidir como lhes chamar. A solução, acordada com especialistas de anotação de toda a área, foi: peptideínas. O termo passa a nomear uma terceira possibilidade do que uma sequência de ADN pode produzir.

Por convenção, uma proteína é algo com um papel confirmado no organismo. Uma peptideína, por sua vez, é detetável, mas a sua função no corpo permanece, por agora, desconhecida.

A descoberta OLMALINC

Para perceber se alguma peptideína tinha um efeito real, os investigadores recorreram à edição genética por CRISPR - a ferramenta molecular que permite aos laboratórios desligar sequências genéticas específicas.

Trabalhos anteriores já tinham sugerido que estas regiões negligenciadas poderiam codificar proteínas essenciais, mas ninguém o tinha demonstrado em grande escala, ao longo de centenas de tipos celulares humanos.

No rastreio, seis peptideínas destacaram-se. A mais impressionante vinha de um segmento de ADN chamado OLMALINC - uma região que, durante muito tempo, se acreditou não produzir proteína nenhuma.

Quando os investigadores desligaram o OLMALINC, cerca de 85 por cento de mais de 485 linhagens de células cancerígenas testadas passou a apresentar sobrevivência comprometida.

Experiências de seguimento confirmaram que os danos resultavam da perda da própria peptideína, e não do mensageiro genético em que ela está codificada.

A análise apontou para um papel do OLMALINC em duas tarefas celulares básicas: divisão celular e resposta a danos no ADN - embora a forma exata como se integra nesses processos ainda esteja a ser apurada.

Até este estudo, ninguém tinha demonstrado que uma peptideína pudesse ser essencial para tantos tipos de células cancerígenas ao mesmo tempo.

Alvos para novas imunoterapias

Muitas das peptideínas agora detetadas também foram encontradas à superfície das células, apresentadas ao sistema imunitário da mesma forma que células infetadas ou malignas sinalizam que devem ser atacadas. Isto tem implicações diretas para a imunoterapia do cancro.

Investigação anterior, centrada em fragmentos relacionados presentes na superfície celular, já tinha mostrado que é possível treinar células imunitárias para reconhecer e destruir células cancerígenas que os exibem.

O novo catálogo oferece aos desenvolvedores de fármacos e aos laboratórios académicos um conjunto muito maior de candidatos. Alguns já estão a avançar em fases iniciais de desenvolvimento como vacinas contra o cancro e como alvos de imunoterapia.

Próximos passos para o proteoma escuro

A base de dados de proteínas humanas está prestes a crescer. As conclusões estão a ser disponibilizadas em formato de código aberto para que outros laboratórios possam investigar diretamente as novas entradas, em vez de esperarem anos por confirmação.

Para os doentes, o impacto prático é mais lento, mas concreto. Algumas doenças genéticas têm resistido a explicações porque as regiões de ADN relevantes não eram consideradas produtoras de nada. Agora, podem sê-lo.

E, no cancro, peptideínas de que as células não conseguem prescindir são precisamente o tipo de alvo que os desenvolvedores de medicamentos procuram há décadas - e o novo catálogo enumera dezenas de candidatos novos.

O que a área sabe hoje, e que não sabia na semana passada, é algo tangível: milhares de moléculas pequenas estão a desempenhar funções dentro das células humanas sem que ninguém as estivesse a monitorizar.