Cientistas avançaram na possível terapia genética da síndrome de Down usando um CRISPR modificado.

CRISPR/Cas9 modificado pode «desligar» parcialmente a cópia extra do cromossoma 21, abrindo caminho para uma possível terapia cromossómica da trissomia 21 no síndrome de Down

Foi apresentada uma nova linha de investigação que, no futuro, poderá conduzir à primeira terapia dirigida para o síndrome de Down, uma das alterações genéticas mais frequentes no ser humano. O estudo parte da tentativa de atacar a causa de base - a presença de uma terceira cópia do cromossoma 21 (trissomia 21).

Neurólogos de um dos principais centros médicos académicos de Boston, que serve de base clínica à Harvard Medical School - o Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) - desenvolveram uma abordagem assente numa versão modificada da tecnologia CRISPR/Cas9. Em condições de laboratório, conseguiram «silenciar» a cópia adicional do cromossoma 21 em uma proporção significativa de células. Por enquanto, trata-se apenas de uma prova de conceito, mas os investigadores encaram-na como ponto de partida para uma futura terapia.

Segundo a OMS e as Nações Unidas, o síndrome de Down surge com uma frequência de cerca de 1 em cada 700–1000 recém-nascidos em todo o mundo. Na maioria dos casos, aparece de forma aleatória, embora o risco aumente com a idade materna. Cerca de 95% dos casos estão ligados à trissomia 21 completa, na qual o cromossoma extra está presente em todas as células do organismo.

Atualmente, não existe um tratamento que elimine a causa do síndrome. A condição pode ser identificada precocemente durante a gravidez através de rastreio. As pessoas com síndrome de Down apresentam atrasos no desenvolvimento, défices cognitivos ligeiros e moderados, bem como um risco acrescido de doenças associadas, incluindo a doença de Alzheimer. A esperança média de vida ronda os 60 anos.

Os investigadores referem que a estratégia mais eficaz para uma potencial terapia poderá ser o «desligamento» total do cromossoma extra. Na natureza, já existe um mecanismo em que se inspiraram: nas mulheres, um dos cromossomas X é inativado durante o processo de inativação do X, regulado pelo ARN longo não codificante XIST. Estudos anteriores mostraram que o XIST pode ser usado para «desligar» a terceira cópia do cromossoma 21. No entanto, os métodos anteriores de edição do genoma apenas permitiam introduzir o XIST numa pequena fração de células, o que limitava a eficácia da abordagem.

De acordo com os investigadores, o CRISPR/Cas9 convencional funciona bem para cortar o ADN, mas tem dificuldades em inserir com precisão novos elementos genéticos. No novo trabalho, foi criada uma modificação do sistema CRISPR que aumenta de forma significativa a eficiência da integração do XIST.

Numa série de experiências, foi possível introduzir o XIST em cerca de 20% das 40% das linhagens celulares com trissomia 21. Ao mesmo tempo, o método atuou apenas numa das cópias do cromossoma 21, o que é importante para reduzir potenciais efeitos secundários. Nessas células, observou-se uma supressão parcial da atividade do cromossoma extra.

Os autores do estudo sublinham que o sistema desenvolvido pode tornar-se uma plataforma escalável para a terapia cromossómica do síndrome de Down.

Ainda assim, o estudo é apenas um primeiro passo. Para avançar para aplicação clínica, é necessário confirmar a segurança do método, incluindo a ausência de efeitos indesejados fora do cromossoma-alvo. Os investigadores admitem que o risco poderá ser comparável ao de outras abordagens baseadas em CRISPR que já estão a ser usadas na medicina.

Mesmo uma supressão parcial da atividade do cromossoma adicional poderá ter relevância clínica. Investigações adicionais indicam que, para a inativação, pode ser suficiente uma versão encurtada do XIST, o que poderá facilitar a entrega da terapia, inclusive para células do cérebro.

Neste momento, a equipa está a avançar para experiências em ratinhos, nas quais será estudada a melhor forma de administração e o tempo de ação da terapia, bem como o seu impacto na evolução dos sintomas do síndrome de Down. Os resultados irão determinar os próximos passos, até à eventual realização de ensaios clínicos em ადამიანos.