Esta rara mutação genética destrói células cerebrais e finalmente sabemos porquê.

Experiências com uma mutação genética ultra-rara que provoca neurodegeneração em crianças ajudaram a revelar um novo mecanismo através do qual as células do cérebro morrem.

Os resultados abrem a possibilidade de vias de morte celular semelhantes estarem envolvidas noutras doenças cerebrais, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson ou a doença de Huntington.

SSMD (displasia espondilometafisária do tipo Sedaghatian) e o gene GPX4

Em humanos, esta perturbação genética específica e extremamente rara chama-se displasia espondilometafisária do tipo Sedaghatian (SSMD) e caracteriza-se por alterações graves no cérebro e no esqueleto. Foi descrita pela primeira vez em 1980 e, desde então, apenas algumas dezenas de casos foram registados oficialmente, com muitos relatos a descreverem crianças que morrem ainda na primeira infância.

Nos últimos anos, a sequenciação do genoma em larga escala ligou a SSMD a mutações no gene que codifica uma enzima chamada GPX4, frequentemente considerada uma “guardiã” da ferroptose, devido à forma como protege as membranas celulares contra danos oxidativos.

Embora mutações neste gene não conduzam necessariamente a demência de início precoce, esta nova investigação em células de ratinho e em mini-cérebros “organoides” cultivados em laboratório ajuda a perceber como a GPX4 pode proteger os neurónios e como a sua disfunção pode culminar em morte celular.

O que os investigadores observaram em neurónios e “organoides” com a mutação GPX4

Uma equipa liderada por cientistas do centro de investigação alemão Helmholtz Munich verificou que mutações neste único gene levavam neurónios de ratinhos a desenvolver inflamação progressiva e, posteriormente, morte celular. Em células cerebrais humanas cultivadas em laboratório - obtidas a partir de células da pele de doentes com a mesma mutação - os neurónios morriam de uma forma notavelmente semelhante.

O estudo centrou-se em três crianças com SSMD nos EUA que apresentavam graus diferentes de atrofia cerebral e que tinham mutações na mesma região funcional do gene GPX4. Estes dados foram depois usados para análises adicionais em ratinhos e em células cerebrais cultivadas, geradas a partir de células da pele de um doente com SSMD.

Ferroptose: uma forma especializada de morte celular programada

Esta forma específica e especializada de morte celular programada, conhecida como ferroptose, é desencadeada pela acumulação de ferro e por danos oxidativos na membrana celular.

Segundo os investigadores, o mecanismo faz lembrar processos de morte celular observados na demência, com base na análise das proteínas expressas pelos neurónios. Evidência recente, por exemplo, sugere que a ferroptose está associada à doença de Alzheimer.

Como a GPX4 protege a membrana - e o que falha com a mutação

Marcus Conrad, biólogo celular e director do Instituto de Metabolismo e Morte Celular do Helmholtz Munich, compara a enzima GPX4 a uma prancha de surf.

“Com a quilha mergulhada na membrana celular, desloca-se ao longo da superfície interna e desintoxica rapidamente os peróxidos lipídicos à medida que avança”, explica.

No entanto, quando esta mutação específica em GPX4 está presente, a “quilha” da prancha falta. Isto significa que a enzima deixa de ficar ancorada à membrana e, por isso, não consegue cumprir a sua função de protecção do neurónio.

Os neurónios cultivados em laboratório a partir de células estaminais de doentes com SSMD mostraram-se particularmente vulneráveis à ferroptose. Ao bloquear a ferroptose em ratinhos e em células cultivadas com um composto químico, a morte neuronal pareceu abrandar.

“Os nossos dados indicam que a ferroptose pode ser uma força motriz por detrás da morte neuronal - e não apenas um efeito secundário”, afirma Svenja Lorenz, bióloga celular no Helmholtz Munich.

“Até agora, a investigação sobre demência tem-se focado muitas vezes em depósitos de proteínas no cérebro, as chamadas placas de amiloide ß. Estamos agora a dar mais ênfase aos danos nas membranas celulares que põem esta degeneração em marcha, logo à partida.”

Porque estudar demência infantil ajuda a compreender a neurodegeneração

A demência é frequentemente vista como uma doença de pessoas idosas, mas em alguns cenários trágicos o declínio cognitivo associado a problemas de memória pode começar muito mais cedo. A demência infantil é uma condição neurológica rara que provoca perda de memória e confusão, e estudos genómicos relacionaram-na com mais de 100 doenças raras com as quais as crianças já nascem.

Investigar casos devastadores como estes dá aos cientistas pistas fundamentais sobre como a neurodegeneração pode acontecer - e sobre o que pode ser feito para a enfrentar.

“Demorámos quase 14 anos a ligar um pequeno elemento estrutural, até então não reconhecido, de uma única enzima a uma doença humana grave”, diz Conrad.

“Projectos como este demonstram de forma clara porque precisamos de financiamento de longo prazo para investigação básica e de equipas internacionais multidisciplinares, se quisermos compreender verdadeiramente doenças complexas como a demência e outras condições de doenças neurodegenerativas.”

O estudo foi publicado na revista Cell.