Quando um tecido sofre danos graves, as células que sobrevivem podem reagir com uma explosão concentrada de reparação biológica conhecida como proliferação compensatória. Quase 50 anos depois de esta estratégia de sobrevivência ter sido descrita pela primeira vez em larvas de mosca, os cientistas conseguiram agora identificar o mecanismo molecular que a sustenta.
Compreender de que forma este processo funciona - e como pode ser manipulado - poderá ajudar a criar novas formas de impedir o regresso do cancro, segundo os investigadores, num trabalho liderado por uma equipa do Instituto Weizmann de Ciência, em Israel.
No centro desta descoberta estão as caspases, enzimas associadas à morte celular programada (quando o organismo elimina células para se manter saudável ou para modelar tecidos). Nos últimos anos, estudos mostraram que as caspases nem sempre desempenham o papel de “executoras”: também participam numa variedade de outros processos essenciais, o que motivou a sua análise neste contexto.
Como foi estudada a proliferação compensatória em Drosophila melanogaster
Para regressar às origens da proliferação compensatória, a equipa repetiu o mesmo tipo de experiência que conduziu à sua identificação: expor larvas de mosca-da-fruta (Drosophila melanogaster) a radiação em dose elevada. Desta vez, porém, os cientistas observaram com muito mais detalhe a fase de regeneração.
“Propusemo-nos identificar células que carregam no botão da autodestruição, mas que, ainda assim, sobrevivem”, afirma a primeira autora e geneticista molecular Tslil Braun, do Instituto Weizmann.
“Para isso, utilizámos um sensor com atraso que sinalizava células nas quais a caspase iniciadora tinha sido ativada, mas que, apesar disso, sobreviveram à irradiação.”
Os investigadores verificaram que, após os danos induzidos pela radiação, a regeneração do tecido resulta do trabalho conjunto de dois tipos de células sobreviventes.
Células DARE e NARE: o trabalho em equipa da proliferação compensatória
Um dos tipos celulares é inicialmente marcado para morrer: ativa uma caspase da mosca-da-fruta chamada Dronc. No entanto, no final, estas células resistem à morte e multiplicam-se rapidamente para reparar o tecido lesado. A equipa chamou-lhes células Dronc-activating (DARE).
Uma análise mais aprofundada mostrou que as DARE não atuam isoladamente.
“Identificámos outra população de células resistentes à morte, mas, ao contrário das células DARE, estas não mostravam ativação da caspase iniciadora. Chamámo-las células NARE”, explica Braun.
Apesar de as células NARE não estarem assinaladas para morrer, são recrutadas pelas DARE para executar reparações. Além disso, ajudam a regular o processo, evitando que a regeneração se torne excessiva.
Resistência acrescida e ligações ao cancro
Um ponto crucial é que as células DARE sobreviventes e o tecido reparado que ajudam a formar tornam-se ainda mais resistentes à morte celular. Depois de um segundo “impacto” de radiação, passaram a ser muito mais difíceis de eliminar - um fenómeno já observado anteriormente em tumores cancerígenos.
“Verificou-se que os descendentes das células DARE eram excecionalmente resistentes - sete vezes mais resistentes à morte celular do que as células do tecido original”, afirma o geneticista molecular Eli Arama, também do Instituto Weizmann.
“Isto pode ajudar a explicar porque é que tumores recidivantes se tornam mais resistentes após radiação.”
A equipa identificou ainda uma proteína motora molecular, a Myo1D, que aparenta proteger as células DARE da morte. Aqui surge novamente uma ligação à biologia do cancro: acredita-se que certos cancros também conseguem explorar a Myo1D para manterem a sua sobrevivência.
Embora estes resultados ainda precisem de confirmação em tecidos humanos, o conhecimento detalhado da mecânica da proliferação compensatória aumenta substancialmente a probabilidade de os cientistas encontrarem formas de a potenciar ou desencadear (para promover a cicatrização e a reparação de tecidos) ou de a bloquear (para travar o cancro).
“Esperamos que, como tantas vezes aconteceu com modelos de mosca, o conhecimento aqui obtido possa ser traduzido para uma compreensão dos mecanismos que equilibram o crescimento e conferem resistência à morte celular em tecidos humanos”, diz Arama.
“Os resultados também apontam para novas formas de podermos acelerar a regeneração benéfica de tecido saudável após lesão.”
O estudo foi publicado na Nature Communications.
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