Cientistas conseguiram reparar uma passagem natural de entrada e saída no cérebro de ratos, permitindo que os aglomerados e emaranhados associados à doença de Alzheimer sejam removidos.
Após apenas três injeções de um fármaco, ratos portadores de determinados genes que imitam o Alzheimer apresentaram uma inversão de várias características patológicas essenciais.
Poucas horas depois da primeira administração, os cérebros dos animais revelaram uma redução de quase 45% nos aglomerados de placas de beta-amiloide, um dos sinais clássicos da doença de Alzheimer.
Os ratos já tinham mostrado indícios de declínio cognitivo, mas, depois das três doses, passaram a ter um desempenho semelhante ao de animais saudáveis em testes de aprendizagem espacial e de memória. Os efeitos positivos mantiveram-se por, pelo menos, seis meses.
Estes resultados pré-clínicos não garantem que o mesmo aconteça em humanos, mas representam um ponto de partida animador que, segundo os autores, "anuncia uma nova era" na investigação de fármacos.
"As implicações terapêuticas são profundas", afirma a equipa internacional de investigadores, co-liderada por cientistas do Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC) e do Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan (WCHSU).
Barreira hematoencefálica: de obstáculo a tecido a reparar
Nesta estratégia, o tratamento do Alzheimer passa por encarar a barreira hematoencefálica não apenas como um obstáculo a ultrapassar, mas como uma porta que precisa de ser reparada.
A barreira hematoencefálica separa o sistema sanguíneo do cérebro do restante organismo, ajudando a afastar toxinas e agentes patogénicos do nosso centro de consciência. Porém, também impede a entrada de uma grande parte dos medicamentos.
Há anos que investigadores tentam recorrer a pacotes à escala nanoscópica, as chamadas nanopartículas, para “contrabandear” fármacos contra o Alzheimer através da barreira hematoencefálica. Também foram usadas ondas sonoras (ultrassons) para abrir temporariamente essa barreira e permitir a passagem de medicamentos.
Ainda assim, estas abordagens, escrevem os autores principais Junyang Chen e Pan Xiang, da Universidade de Sichuan, e os seus colegas, tratam a barreira "apenas como uma porta a atravessar, em vez de um tecido disfuncional a reparar".
Nanopartículas no Alzheimer: facilitar a saída da beta-amiloide
Em vez de procurar formas de introduzir fármacos no cérebro, as equipas da China e de Espanha estão a tentar tornar mais fácil a saída de beta-amiloide do cérebro.
Esta proposta apoia uma hipótese cada vez mais discutida: em casos de Alzheimer, a barreira hematoencefálica pode estar enfraquecida ou comprometida, levando à acumulação de produtos de desperdício.
"Na doença de Alzheimer, o problema vai além do acesso; a própria maquinaria de transporte está patologicamente enviesada", argumenta a equipa internacional.
Recorrendo a nanopartículas - não como transportadores passivos de um medicamento, mas como agentes activos de mudança - os investigadores modificaram o “tráfego” através da barreira hematoencefálica, recuperando em ratos a capacidade de eliminar placas amiloides.
Segundo os cientistas, estas nanopartículas funcionam como pequenos engenheiros do comportamento celular, coordenando a reparação à escala molecular. O alvo final é o "LRP1 endotelial", uma peça que ajuda a remover placas de beta-amiloide ao nível da barreira hematoencefálica.
"O efeito a longo prazo resulta da restauração da vasculatura cerebral", explica o bioengenheiro Giuseppe Battaglia, do IBEC.
"Achamos que funciona como uma cascata: quando espécies tóxicas como a beta-amiloide se acumulam, a doença progride. Mas, quando a vasculatura volta a conseguir funcionar, começa a limpar a beta-amiloide e outras moléculas prejudiciais, permitindo que todo o sistema recupere o seu equilíbrio.
"O que é notável é que as nossas nanopartículas actuam como um medicamento e parecem activar um mecanismo de retroalimentação que devolve esta via de depuração a níveis normais".
O contexto terapêutico e as limitações em humanos
Actualmente, encontrar tratamentos eficazes para a doença de Alzheimer continua a ser difícil. Os fármacos mais recentes, que visam os aglomerados e emaranhados anormais no cérebro, têm mostrado resultados mistos.
Embora medicamentos como o lecanemab e o donanemab consigam abrandar, em certa medida, os sintomas do Alzheimer, não são capazes de reverter a doença nem de travar a sua progressão, independentemente das tentativas dos cientistas.
Alguns investigadores defendem que a área entrou num impasse. Na sua perspectiva, tem havido atenção excessiva à remoção de placas e emaranhados dentro do cérebro, quando o Alzheimer poderá, na realidade, começar nas fronteiras do órgão.
Julia Dudley, directora de investigação na Alzheimer’s Research UK, que não participou no estudo, diz que ainda é cedo para afirmar se esta estratégia funcionará em pessoas. Os ratos não têm a mesma vasculatura cerebral que os humanos e, além disso, o estudo analisou apenas um subtipo muito específico de demência, num número reduzido de roedores.
Ainda assim, Dudley considera que os resultados se somam às evidências crescentes de que "reparar a própria barreira hematoencefálica pode oferecer uma nova forma de tratar o Alzheimer".
"Este tipo de investigação - embora ainda numa fase inicial - é crucial para nos aproximar da descoberta de uma cura", escreve.
O estudo foi publicado na revista Sinalização de Transdução e Terapia Direcionada.
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