Um novo artigo de genética sugere que podem ser primos

Uma investigação recente de cientistas norte-americanos aponta para um fio biológico comum que liga vários diagnósticos psiquiátricos bem conhecidos - uma descoberta que pode alterar a forma como os médicos compreendem, antecipam e, mais tarde, tratam estas condições.

Uma única teia genética por detrás de oito diagnósticos diferentes

O novo estudo, publicado na revista Cell no início de 2025, analisou a genética de oito condições psiquiátricas que muitas vezes surgem nas mesmas famílias:

• Autismo
• Perturbação de défice de atenção e hiperatividade (PHDA)
• Esquizofrenia
• Perturbação bipolar
• Perturbação depressiva major
• Síndrome de Tourette
• Perturbação obsessivo-compulsiva (POC)
• Anorexia nervosa

Os investigadores concentraram-se em genes já associados a estas condições e, depois, observaram como diferentes versões desses genes se comportam durante o desenvolvimento cerebral.

Identificaram 683 variantes genéticas específicas que alteram a forma como os genes são regulados nas células cerebrais, influenciando quais os genes que se ativam ou desativam e em que momento. Muitas destas variantes eram partilhadas por várias das oito condições, em vez de estarem ligadas apenas a uma delas.

O estudo sugere que o autismo, a PHDA, a esquizofrenia e outros diagnósticos psiquiátricos major poderão, em parte, resultar dos mesmos conjuntos de interruptores genéticos que correm mal em momentos-chave do desenvolvimento cerebral.

Porque é que os mesmos genes podem conduzir a condições muito diferentes

Já em 2019, uma equipa internacional tinha identificado 109 genes que surgiam em combinações distintas ao longo destas oito perturbações. Esse trabalho já apontava para uma sobreposição genética. O novo estudo vai mais fundo, ao tentar perceber o que esses genes partilhados fazem realmente nas células cerebrais em desenvolvimento.

A equipa utilizou quase 18 000 variações de genes partilhados e de genes específicos de cada perturbação. Inseriu essas variantes em células precursoras humanas - células imaturas que mais tarde se transformam em neurónios - para ver de que forma cada versão afetava a atividade génica.

Esta abordagem laboratorial permitiu aos investigadores observar, com grande precisão, como certas alterações no ADN podem modificar o momento e a intensidade da expressão génica. Depois, testaram novamente as variantes mais influentes em neurónios de ratinhos em desenvolvimento, para verificar se os mesmos padrões se mantinham num cérebro vivo.

As variantes partilhadas revelaram-se envolvidas num elevado número de interações proteína-proteína. Por outras palavras, as proteínas que produziam eram intervenientes muito ativos na rede molecular do cérebro.

As alterações nestas proteínas fortemente interligadas podem provocar efeitos em cascata em sistemas celulares inteiros, empurrando potencialmente o desenvolvimento para vários desfechos psiquiátricos diferentes, e não apenas para um.

Pleiotropia: um gene, muitos efeitos nos diagnósticos psiquiátricos

Os geneticistas têm um termo para este padrão: pleiotropia. Uma variante pleiotrópica é uma única alteração genética que influencia vários traços ou condições.

Neste estudo, as variantes pleiotrópicas mostraram-se mais conectadas, mais ativas em diferentes tipos de células cerebrais e envolvidas em sistemas reguladores que atuam em várias fases do desenvolvimento do cérebro. Não estavam limitadas a uma pequena janela de desenvolvimento.

Essa atividade prolongada ajuda a explicar por que motivo a mesma alteração genética subjacente pode manifestar-se como autismo numa pessoa, PHDA noutra, ou uma combinação de ambas. Tudo depende do momento, do fundo genético mais amplo e de fatores ambientais que moldam o cérebro ao longo do tempo.

Porque há tanta sobreposição entre os diagnósticos de saúde mental?

Os clínicos há muito que observam que os diagnósticos psiquiátricos se sobrepõem. Muitas pessoas não encaixam de forma rígida numa única categoria.

• Até 70 por cento das pessoas com autismo também cumprem os critérios para PHDA.
• A depressão é frequente em pessoas com perturbação bipolar ou esquizofrenia.
• A POC e a síndrome de Tourette surgem muitas vezes nas mesmas famílias.

As variantes genéticas partilhadas destacadas neste estudo oferecem uma explicação biológica para essa concentração. Se o mesmo conjunto de genes puder influenciar várias vias no desenvolvimento cerebral, então faz sentido que condições relacionadas surjam frequentemente em conjunto.

Isto também pode esclarecer por que razão as perturbações psiquiátricas tendem a “correr nas famílias”, mas nem sempre da mesma forma. Um progenitor com depressão pode ter um filho com PHDA ou POC, não porque estas perturbações sejam idênticas, mas porque partilham elementos da mesma arquitetura genética.

Uma forma diferente de pensar nas categorias psiquiátricas

Durante anos, a pleiotropia tem irritado os investigadores que tentam separar as doenças mentais em caixas diagnósticas bem definidas. A genética sobreposta esbateu as fronteiras entre perturbações como a esquizofrenia e a perturbação bipolar, levantando questões desconfortáveis sobre se as categorias existentes refletem verdadeiramente a biologia.

O novo trabalho adota uma visão mais otimista. Em vez de tratar a pleiotropia como um incómodo, os autores defendem que compreendê-la pode ajudar a criar terapias que visem raízes comuns, e não apenas sintomas.

Se muitas condições partilham as mesmas vulnerabilidades genéticas centrais, uma única estratégia terapêutica poderá ajudar doentes com vários rótulos diagnósticos atuais.

Esta ideia é relevante a escala global. A Organização Mundial da Saúde estima que cerca de uma em cada oito pessoas em todo o mundo viva com uma perturbação psiquiátrica. Isso equivale a perto de mil milhões de indivíduos, muitos dos quais nunca recebem cuidados adequados.

Identificar alvos moleculares partilhados pode simplificar o desenvolvimento de medicamentos e abrir caminho para tratamentos que beneficiem vários grupos em simultâneo, em vez de exigir uma terapia totalmente separada para cada diagnóstico.

No cérebro em desenvolvimento: tempo, células e redes

O estudo destaca três aspetos essenciais do comportamento destes genes de risco.

Aspeto	O que os investigadores descobriram
Tempo	As variantes partilhadas mantêm-se ativas durante períodos mais longos do desenvolvimento cerebral, e não apenas num momento específico.
Tipos de células	Influenciam a atividade génica em vários tipos de células cerebrais, e não numa única população restrita.
Redes	As proteínas que produzem estão fortemente ligadas entre si, interagindo com muitas outras proteínas.

Essa combinação significa que estas variantes podem afetar grandes cascatas do desenvolvimento cerebral, desde a forma como os neurónios crescem até à forma como se ligam uns aos outros. Pequenas alterações no início podem acumular-se ao longo do tempo.

O que isto significa - e o que não significa - para os doentes

Os resultados não sugerem a existência de um único “gene da doença mental” nem de um teste simples que permita diagnosticar condições desde o nascimento. A psiquiatria continua a ser muito mais complexa do que isso.

A maior parte das perturbações psiquiátricas resulta de uma combinação de muitos genes, cada um contribuindo apenas com um pequeno aumento do risco, juntamente com experiências de vida como stress, trauma, infeções, consumo de substâncias e fatores sociais. Os genes criam um panorama de vulnerabilidade, mas não escrevem o destino de ninguém.

O que esta investigação altera é a forma como os cientistas poderão desenhar tratamentos e estudos futuros. Em vez de se focarem em vias específicas de cada diagnóstico, os desenvolvedores de medicamentos podem procurar alvos moleculares situados nas interseções de várias condições.

Por exemplo, um medicamento que normalize a atividade de uma proteína fortemente conectada e envolvida no desenvolvimento inicial dos neurónios poderia ser testado em doentes com risco de autismo, PHDA e esquizofrenia, em vez de ser usado apenas num grupo.

Termos-chave que os doentes podem ouvir

Quem lê este tipo de investigação em cartas clínicas ou notícias pode encontrar alguns termos técnicos. Eis um guia rápido:

• Variante genética: alteração na sequência do ADN que pode modificar a forma como um gene funciona. A maioria das variantes é inofensiva; algumas afetam o risco de doença.
• Regulação génica: processo que controla quando e com que intensidade os genes são ativados ou desativados numa célula.
• Precursor neuronal: célula imatura que ainda não se tornou totalmente um neurónio, mas já está nesse caminho.
• Interação proteína-proteína: ligação física ou funcional entre proteínas, que faz parte de uma rede celular complexa.
• Pleiotropia: uma única alteração genética que influencia vários traços ou condições ao mesmo tempo.

Para onde isto poderá conduzir a seguir

O trabalho futuro irá provavelmente acompanhar a forma como estas variantes partilhadas interagem com experiências do mundo real. Duas pessoas podem transportar a mesma variante de risco, mas ter histórias de vida muito diferentes; uma desenvolve doença grave, a outra não. Perceber essa diferença pode informar estratégias de prevenção, e não apenas de medicação.

Outro passo provável é a utilização de organoides cerebrais - estruturas minúsculas semelhantes ao cérebro, cultivadas a partir de células estaminais - para modelar, em laboratório, o modo como variantes específicas de risco psiquiátrico afetam os circuitos neurais em desenvolvimento. Isso poderá dar aos investigadores uma forma controlada de testar novos medicamentos ou combinações terapêuticas.

Para os clínicos e as famílias, a mudança mais importante pode ser conceptual. Em vez de pensar em rótulos isolados - “isto é autismo”, “aquilo é bipolaridade” - a psiquiatria pode avançar gradualmente para um modelo de espectro, enraizado em biologia partilhada. Essa mudança não apagaria a realidade vivida de nenhum diagnóstico, mas poderia abrir caminho a cuidados mais flexíveis e transversais.

Quem vive com uma perturbação psiquiátrica, ou apoia alguém que vive com uma, não verá mudanças imediatas por causa de um único artigo. Ainda assim, o estudo afina o mapa científico de como diferentes condições se relacionam. E é sobre esse mapa que se construirão os tratamentos do futuro.