Cientistas identificaram um novo grupo sanguíneo após 50 anos de mistério: ScienceAlert

Os médicos verificaram que os glóbulos vermelhos dela não tinham uma molécula que se julgava estar presente em praticamente toda a gente, o que desencadeou uma investigação científica que acabou por conduzir a um novo sistema de grupos sanguíneos humanos, agora oficialmente reconhecido.

Um mistério médico sobre o grupo sanguíneo MAL que se recusou a desaparecer

No início da década de 1970, a equipa de um banco de sangue no Reino Unido deparou-se com algo estranho. Uma análise de sangue pré-natal de rotina deu resultados que simplesmente não batiam certo com as tabelas existentes.

Os glóbulos vermelhos da mulher não apresentavam um antigénio específico – um marcador de superfície – que os especialistas em transfusões esperavam encontrar no sangue de quase todas as pessoas. Na altura, não havia forma de o explicar.

O caso foi arquivado, voltou a ser consultado e, com o tempo, tornou-se quase lendário entre os especialistas. Ao longo das décadas, apareceram outros doentes raros com o mesmo marcador em falta, mas eram extremamente difíceis de localizar, estudar e comparar.

A estranha amostra de 1972 tornou-se o ponto de partida para uma investigação de 50 anos sobre um dos tipos de sangue mais raros da Terra.

Só com ferramentas genéticas modernas e com a colaboração internacional entre investigadores do Reino Unido e de Israel é que o enigma começou finalmente a ser desvendado em 2024.

Para lá dos grupos A, B, AB e O: um lembrete de que o sangue é complexo

A maioria das pessoas pensa no tipo de sangue apenas em termos do conhecido sistema ABO e do fator Rh – o sinal de mais ou menos que surge nos cartões de dador.

Na prática médica, isso é apenas o início.

Os glóbulos vermelhos transportam dezenas de antigénios diferentes, formados por proteínas e açúcares embutidos na sua membrana externa. Cada conjunto de antigénios relacionados constitui o que os especialistas chamam um sistema de grupo sanguíneo.

• ABO: o sistema mais conhecido, baseado nos antigénios A e B
• Rh: inclui o antigénio D, que dá origem ao sinal + ou –
• Dezenas de sistemas mais raros: como Kell, Duffy, MNS e o recentemente descrito grupo Er

Estas pequenas moléculas importam porque o nosso sistema imunitário verifica-as como se fossem crachás de identificação. Se uma célula sanguínea transfundida trouxer marcadores que o recetor não reconhece, os anticorpos podem atacar essas células.

As consequências vão desde reações ligeiras até à destruição potencialmente fatal dos glóbulos vermelhos.

Até um antigénio muito raro pode provocar reações perigosas se a incompatibilidade acontecer no doente errado, no momento errado.

O antigénio em falta: AnWj e o nascimento do grupo sanguíneo MAL

A peça central desta história é um marcador de superfície chamado AnWj. Durante décadas, os testes sugeriam que mais de 99,9 por cento das pessoas o tinham nos glóbulos vermelhos.

A doente de 1972 não o tinha, e o mesmo se verificava num número minúsculo de outras pessoas identificadas muito mais tarde.

Ao reunir gradualmente os casos e ao aplicar sequenciação genética, a equipa de investigação conseguiu associar o AnWj a uma proteína específica chamada MAL, localizada nas membranas celulares.

Como o antigénio depende dessa proteína, o sistema de grupo sanguíneo agora reconhecido recebeu o nome de sistema MAL.

O que torna o sangue MAL-negativo tão invulgar?

A MAL é uma proteína pequena, mas funcionalmente importante. Ajuda a organizar e a estabilizar a membrana dos glóbulos vermelhos e de outras células, além de desempenhar um papel na forma como as substâncias atravessam essa membrana.

Nas pessoas que herdam versões mutadas do gene MAL de ambos os progenitores, a proteína fica alterada e o antigénio AnWj deixa de surgir nos glóbulos vermelhos. Estas pessoas são descritas como AnWj-negativas, ou MAL-negativas.

Os investigadores observaram várias conclusões marcantes:

• Todos os indivíduos hereditariamente AnWj-negativos do estudo tinham a mesma mutação no gene MAL.
• Não foi associada qualquer doença evidente diretamente a esta mutação no grupo estudado.
• Alguns doentes não apresentavam AnWj sem terem qualquer mutação.

O último ponto foi particularmente intrigante. Em três doentes, o antigénio parecia estar suprimido por uma doença sanguínea subjacente, e não por uma alteração genética permanente.

O grupo sanguíneo MAL pode resultar de mutações herdadas ou da supressão do antigénio AnWj relacionada com doença, o que tem implicações clínicas muito diferentes.

Décadas de trabalho para provar uma única proteína minúscula

Confirmar que a MAL era a verdadeira “casa” do antigénio AnWj exigiu anos de experiência meticulosa.

A MAL é pequena e não é especialmente abundante, o que dificulta o seu estudo. Os investigadores tiveram de recorrer a várias estratégias em paralelo – incluindo análise genética, estudos de proteínas e testes baseados em células.

O passo decisivo ocorreu quando introduziram um gene MAL normal em células de laboratório que, originalmente, não tinham AnWj. Assim que o gene passou a estar presente, essas células começaram a exibir o antigénio na sua superfície.

Essa experiência demonstrou causa e efeito: a MAL é necessária para que o AnWj apareça.

Os investigadores também notaram que os recém-nascidos não apresentam imediatamente o antigénio AnWj. Ele só surge pouco depois do nascimento, o que sugere que o sistema MAL amadurece na primeira infância e não durante a vida fetal.

Porque é que este grupo sanguíneo obscuro importa na vida real

As pessoas MAL-negativas são extraordinariamente raras. A maioria dos clínicos nunca tratará conscientemente uma pessoa destas. Ainda assim, para os afetados, as consequências podem ser graves.

Se um doente MAL-negativo receber sangue de um dador MAL-positivo, o seu sistema imunitário pode reconhecer o AnWj como estranho e atacar as células transfundidas. Essa reação pode desencadear febre, dor, lesão renal e, em casos graves, morte.

A gravidez acrescenta outra dimensão. Se uma mãe MAL-negativa estiver grávida de um feto MAL-positivo, pode formar anticorpos contra o AnWj. Estes anticorpos maternos podem atravessar a placenta e danificar os glóbulos vermelhos do bebé, podendo causar anemia ou icterícia no recém-nascido.

Saber que um doente é MAL-negativo dá aos serviços de transfusão a oportunidade de obter sangue compatível e evitar reações antes de começarem.

Até agora, muitas destas reações podem ter sido misteriosas ou classificadas de forma incorreta como “inexplicadas”, porque o AnWj ainda não estava oficialmente ligado a um sistema de grupo sanguíneo definido.

Novos testes, novos alertas

Com o grupo sanguíneo MAL formalmente reconhecido e a sua base genética mapeada, os laboratórios podem começar a:

• Rastrear doentes com reações transfusionais invulgares para variantes do gene MAL
• Distinguir o estado MAL-negativo herdado da perda do antigénio causada por doença
• Sinalizar doentes que possam ter doenças sanguíneas subjacentes que suprimem o AnWj

Este último ponto é importante porque a supressão do antigénio pode funcionar como um sinal de alerta para outras condições. Se o AnWj desaparecer sem uma mutação MAL, os médicos podem procurar problemas da medula óssea, doenças imunitárias ou outras causas que afetem a produção dos glóbulos vermelhos.

Como a MAL se enquadra noutros grupos sanguíneos raros

O sistema MAL junta-se a uma lista crescente de sistemas de grupos sanguíneos obscuros, mas clinicamente relevantes, descritos nos últimos anos.

Em 2022, os investigadores descreveram o sistema Er, outro grupo muito raro encontrado apenas em algumas pessoas em todo o mundo. A medicina transfusional está cada vez mais cheia destas categorias de nicho, cada uma afetando uma pequena fração da população.

Para os bancos de sangue, isso cria um desafio logístico. Têm de equilibrar o abastecimento de rotina para tipos comuns com um registo minucioso de dadores raros que podem ser compatíveis e salvar a vida de doentes igualmente raros.

Sistema de grupo sanguíneo	Frequência	Principal problema clínico
ABO	Muito comum	Compatibilidade transfusional major; reações graves imediatas
Rh (D)	Muito comum	Doença hemolítica do recém-nascido; reações transfusionais
Er	Extremamente raro	Alvo de anticorpos específicos em doentes sensíveis
MAL (AnWj)	Extremamente raro	Risco de reações em recetores MAL-negativos, complicações na gravidez

Termos-chave e a forma como se relacionam com o seu grupo sanguíneo

Para quem não é especialista, a terminologia pode ser pesada. Alguns conceitos ajudam a perceber o que a história da MAL significa realmente.

Antigénio: Uma estrutura – muitas vezes uma proteína ou um açúcar – na superfície de uma célula que o sistema imunitário consegue reconhecer. Na tipagem sanguínea, os antigénios funcionam como “etiquetas” nos glóbulos vermelhos.

Anticorpo: Uma proteína em forma de Y produzida pelas células imunitárias que se liga a um antigénio específico. Se as células transfundidas transportarem um antigénio estranho, os anticorpos podem aderir a elas e assinalá-las para destruição.

Sistema de grupo sanguíneo: Uma família de antigénios relacionados, controlada por um único gene ou por um conjunto de genes muito próximos entre si. ABO é um sistema; MAL é outro.

Quando lê que um grupo sanguíneo é “raro”, isso raramente afeta os dadores habituais. A maioria das transfusões hospitalares padronizadas é compatível com ABO e Rh, o que elimina os maiores perigos. Os sistemas raros entram mais em jogo em doentes com historial clínico complexo, múltiplas transfusões ou reações sem explicação.

Como poderá isto afetar os doentes no futuro?

Para a maioria das pessoas, o grupo sanguíneo MAL continuará a ser uma curiosidade científica e não uma preocupação do dia a dia. Os controlos de rotina não passarão, de repente, a incluir a tipagem MAL.

O impacto sentir-se-á sobretudo em centros especializados, onde é feita tipagem sanguínea detalhada em doentes com:

• Doenças crónicas que exigem transfusões repetidas
• Reações transfusionais graves anteriores
• Gravidezes complexas com anemia fetal ou neonatal sem explicação

Com o tempo, os serviços de sangue podem criar pequenos registos de dadores MAL-negativos, tal como já fazem para outros tipos raros. Para os poucos doentes que correspondam a este perfil, essa rede pode ser a diferença entre uma transfusão de emergência arriscada e uma transfusão planeada e segura.

Esta história também mostra como um único resultado laboratorial enigmático pode mudar a prática médica décadas mais tarde. Aquela amostra de sangue de 1972 não se limitou a confundir um técnico; abriu discretamente uma linha de investigação que agora dá a alguns dos doentes mais raros da Terra uma melhor hipótese quando mais precisam de sangue.