Os “interruptores” inscritos no nosso ADN - que modulam a actividade dos genes dentro das células - podem ser determinantes para compreender e, um dia, tratar a doença de Alzheimer. Uma equipa de investigadores identificou mais de 150 sinais de controlo em células cerebrais especializadas chamadas astrócitos.
Os astrócitos desempenham um papel de suporte indispensável para um tipo de neurónio que, em geral, acaba por ficar danificado na doença de Alzheimer. Estudos anteriores já tinham associado estas células auxiliares à doença, mostrando que os astrócitos não só podem deixar de ser protectores como também passar a contribuir para o problema.
O trabalho agora descrito, conduzido por uma equipa da Universidade de Nova Gales do Sul (UNSW), na Austrália, pode trazer uma visão mais profunda sobre as razões pelas quais os astrócitos falham e permitem que a doença de Alzheimer se instale - e, potencialmente, sobre como reverter esses danos.
Potenciadores (enhancers) e interacções regulatórias nos astrócitos na doença de Alzheimer
As novas conclusões centram-se em sequências chamadas potenciadores (interruptores que aumentam a expressão génica) e em interacções regulatórias (os sinais entre os potenciadores e os genes que estes controlam).
Os potenciadores localizam-se em regiões não codificantes do ADN, por vezes apelidadas de “lixo”: não contêm genes propriamente ditos, mas concentram inúmeros mecanismos biológicos - como reguladores e “alavancas” - que comandam a actividade dos genes.
“Quando os investigadores procuram alterações genéticas que expliquem doenças como a hipertensão, a diabetes - e também perturbações psiquiátricas e neurodegenerativas como a doença de Alzheimer - muitas vezes acabamos por encontrar alterações não tanto dentro dos genes, mas entre eles”, afirma a bióloga molecular da UNSW Irina Voineagu.
Como a equipa testou quase mil regiões de ADN com CRISPRi
Para estudar estes controlos, os investigadores recorreram a uma ferramenta genética chamada CRISPRi, capaz de silenciar secções do ADN sem as cortar de forma permanente. O método foi aplicado em astrócitos cultivados em laboratório, avaliando a função de quase mil regiões do ADN que se suspeitava alojarem potenciadores.
Um desafio importante é que os potenciadores costumam estar a grande distância dos genes que regulam, o que dificulta a sua identificação e catalogação. Por isso, conseguir evidência directa das ligações e da sinalização ao longo do genoma é um passo relevante.
“Usámos CRISPRi para desligar potenciais potenciadores nos astrócitos e ver se isso alterava a expressão génica”, explica a geneticista molecular Nicole Green, da UNSW. “E, se alterasse, então sabíamos que tínhamos encontrado um potenciador funcional e podíamos depois perceber que gene - ou genes - ele controla.”
Mais de 150 potenciadores funcionais ligados a genes associados à doença
“Foi isso que aconteceu para cerca de 150 dos potenciais potenciadores que testámos. E, de forma impressionante, uma grande fracção destes potenciadores funcionais controlava genes implicados na doença de Alzheimer.”
Com estas sequências candidatas já apontadas, sistemas de IA poderão agora ser treinados para detectar mais potenciadores. A expectativa é que, no futuro, estes mapas de “cablagem” do ADN se tornem mais fáceis de construir e possam ser reunidos com maior rapidez.
“Não estamos ainda a falar de terapias, mas não é possível desenvolvê-las sem primeiro compreender o diagrama de cablagem. É isso que isto nos dá - uma visão mais profunda sobre os circuitos do controlo génico nos astrócitos”, diz Voineagu.
Importa sublinhar que os potenciadores identificados neste trabalho são específicos dos astrócitos, e que serão necessárias mais experiências para determinar se actuam do mesmo modo quando os astrócitos se tornam hiperactivos, como acontece na doença de Alzheimer.
A doença de Alzheimer é extremamente complexa, e os astrócitos em descontrolo - bem como os genes que os regulam - são apenas uma parte de um quadro muito mais amplo. Ainda assim, este estudo representa mais um avanço importante para compreender que genes estão envolvidos e de que forma poderão, no futuro, ser ajustados para ajudar a proteger contra a doença de Alzheimer.
A investigação foi publicada na Nature Neuroscience.
Comentários
Ainda não há comentários. Seja o primeiro!
Deixar um comentário